今年2月5日至8日在美國丹佛舉行的第13屆逆轉(zhuǎn)錄病毒與機(jī)會性感染大會揭開了高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART,俗稱“雞尾酒療法”)  10周年慶典的序幕,。美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Bartlett博士就HAART  10年作了大會專題報(bào)告:“10年顯赫成績與未來艱巨挑戰(zhàn)”。

        HAART紀(jì)元的誕生

          有據(jù)可查的HIV/AIDS歷史始于1981年美國CDC在MMWR(1981,  30:  250)上關(guān)于男性同性戀者卡氏肺孢子蟲性肺炎(PCP)的報(bào)道,?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒療法(ART)的歷史則可追溯到1986年首個(gè)關(guān)于齊多夫定的臨床試驗(yàn),。但是,ART治療HIV/AIDS的頭10年并未顯現(xiàn)出令人矚目的進(jìn)展。轉(zhuǎn)折點(diǎn)是1996年7月7日至16日在加拿大溫哥華舉行的第11屆國際AIDS大會,。

          在這次大會上,美國紐約Aaron  Diamond  AIDS  研究中心何大一和阿拉巴馬大學(xué)伯明翰醫(yī)學(xué)院Shaw指出,每例HIV感染者每日可復(fù)制產(chǎn)生100億個(gè)病毒,因而HIV感染是一種需要抗病毒治療的感染性疾病,。美國匹茲堡大學(xué)Mellors指出,HIV病毒載量與CD4+T細(xì)胞數(shù)的下降率一樣,都可預(yù)測病情進(jìn)展。除此之外,下列研究的公布有著更為重要的意義:加拿大溫哥華圣保羅醫(yī)院Montaner描述的以奈韋拉平為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療,美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院  Gulick描述的以茚地那韋為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療以及美國紐約Aaron  Diamond  AIDS研究中心Markowitz描述的利托那韋/洛匹那韋復(fù)合制劑的潛在益處,。所有這些,被認(rèn)為標(biāo)志了HAART紀(jì)元的開始,。

          第11屆國際AIDS大會后不久,Hammer等和Gulick等分別在其發(fā)表于N  Engl  J  Med(1997,  337:  725;  734)上的研究中詳細(xì)描述了以茚地那韋為基礎(chǔ)HAART的顯著療效。此后,這種三聯(lián)藥物治療理念很快在臨床實(shí)踐中得以傳播,而且被證實(shí),該療法可使HIV感染者的AIDS診斷率,、死亡率和住院率降低60%~80%,。

        HAART  10年之進(jìn)展

          HAART應(yīng)用于臨床實(shí)踐的10年,無論是HIV/AIDS基礎(chǔ)研究還是臨床診療,都取得了飛速進(jìn)展?？偨Y(jié)這10年所取得的成績,最重要的10大進(jìn)展如下:

          1.  HIV臨床試驗(yàn)方法的建立:HIV臨床試驗(yàn)方法已經(jīng)逐漸自成一套體系,特別是當(dāng)研究對象為初治者時(shí),。這類研究為前瞻性隨機(jī)對照研究,但通常是非盲法的。研究歷時(shí)至少24周,若≥48周則更好,。對結(jié)果的分析一般采用意向治療(intent-to-treat)分析和實(shí)際治療(as-treated)分析,。評估的轉(zhuǎn)歸包括臨床事件(AIDS診斷或死亡)、病毒載量(以20~50拷貝/ml和200~500拷貝/ml作為閾值)和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù),。  目前所有發(fā)達(dá)國家都采用這樣的HIV臨床試驗(yàn)方法,。

          2.病毒載量作為HIV臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo):1997年,美國FDA批準(zhǔn)在HIV臨床試驗(yàn)中將病毒載量用作臨床事件的一個(gè)替代標(biāo)志物。這也是實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物首次被批準(zhǔn)用作感染性疾病的終點(diǎn),。FDA還加速了抗HIV藥物的上市前審查,10年期間共收到了28種抗HIV藥物的上市申請,批準(zhǔn)了其中的27種,。從遞交申請到批準(zhǔn)的平均時(shí)間僅為5個(gè)月。

          3.  6項(xiàng)最具里程碑意義的研究:

          ◇1999年:DuPont  006研究證實(shí)了非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)依法韋侖的療效,。依法韋侖從此成為與其他兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)一起組成HAART的“第3種藥物”,。(N  Engl  J  Med  1999,  341:  1865)

          ◇2002年:M98-863研究證實(shí)了蛋白酶抑制劑(PI)——利托那韋/洛匹那韋復(fù)合制劑為基礎(chǔ)HAART的療效。(N  Engl  J  Med  2002,  346:  2039)

          ◇2003年:ACTG  384研究是第一項(xiàng)顯示不同NRTI配對之間存在重要差異的研究,。在2003年之前出臺的所有指南對HAART方案都是這樣建議的:2種NRTI加第3種藥物,。而該研究則強(qiáng)調(diào)了必須區(qū)分不同NRTI配對。(N  Engl  J  Med  2003,  349:  2293)

          ◇2004年:Gilead  903研究證實(shí)了替諾福韋的療效,。(JAMA  2004,  292:  191)

          ◇2004年:2NN研究是第一項(xiàng)比較依法韋侖和奈韋拉平療效的研究,。該研究的重要性在于解決了關(guān)于這些NNRTI療效和副作用的爭論。(2004,  363:  1253)

          ◇2004年:ACTG  5059研究顯示,常用的三聯(lián)方案——齊多夫定/拉米夫定/阿巴卡韋的療效不及以依法韋侖為基礎(chǔ)HAART(N  Engl  J  Med  2004,  350:  1850),。在該研究公布后的短短數(shù)月之內(nèi),所有指南都將齊多夫定/拉米夫定/阿巴卡韋列剔除出首選方案之列,。

          4.  HIV難以根除:既然HAART可以使HIV感染者血漿內(nèi)的病毒水平抑制至檢測不到的水平,那么是否只要治療時(shí)間足夠長,就可以徹底根除HIV,即達(dá)到治愈呢?Siliciano等的研究給出了否定的答案,。原因在于,HIV可以在靜息的記憶CD4+T細(xì)胞中呈潛伏態(tài)持續(xù)存在。這類細(xì)胞的平均半衰期非常長(43.9個(gè)月),。即使僅有1×105個(gè)這類細(xì)胞,根除這些細(xì)胞也需要長達(dá)60年的時(shí)間,。因而,即使在接受有效HAART的患者中,靜息CD4+T細(xì)胞中的潛伏HIV感染也可使感染者體內(nèi)終生攜帶病毒。(Nat  Med  1999,  5:  512)

          5.目標(biāo)病毒載量——<50拷貝/ml:  當(dāng)HIV病毒載量被抑制到50拷貝/ml以下時(shí),病毒不會演變產(chǎn)生新的耐藥突變,而病毒載量若在該閾值之上,則可產(chǎn)生新的耐藥突變,。

          6.治療何時(shí)可以中止尚無定論:不同研究者曾經(jīng)提出過不同目的的中止治療嘗試,包括  :①為使初次感染者增強(qiáng)免疫力;②為使慢性感染者增強(qiáng)免疫力;③為使抗病毒失敗者體內(nèi)的HIV重新獲得對藥物的敏感性;④間歇性治療以獲得所謂的“藥物假期”;⑤  CD4+T細(xì)胞引導(dǎo)的治療中止以降低用藥費(fèi)用和減少藥物毒性,。遺憾的是,所有上述嘗試都以失敗告終,且都不再推薦使用。以CD4+T細(xì)胞引導(dǎo)的治療中止為例,該模式雖然曾被20余項(xiàng)小規(guī)?；蚧仡櫺匝芯孔C實(shí)有用,但是最終還是被在13屆逆轉(zhuǎn)錄病毒與機(jī)會性感染大會上公布的前瞻性,、納入5400余例研究對象的SMART研究否定了。

          7.病毒學(xué)失敗不等于沒有療效:  Deeks等發(fā)表于2001年的研究(N  Engl  J  Med  2001,  344:  472)顯示,病毒學(xué)失敗和產(chǎn)生3級耐藥的患者一旦終止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,其病毒載量會顯著增高,CD4+  T細(xì)胞計(jì)數(shù)會顯著下降,。這就提示,即使是所謂的以失敗告終的治療,實(shí)際上也是不無益處的,但究竟是HAART的哪一組分在其中發(fā)揮了療效呢?Deeks等當(dāng)年猜測是核苷,且該猜測已經(jīng)在其后的研究(J  Infect  Dis  2005,  192:  1537)中獲得了證實(shí),。

          8.  依從性因HAART方案而異:Paterson等的一項(xiàng)引用頻率很高的研究(Ann  Intern  Med  2000,  133:  21)顯示,若接受以PI為基礎(chǔ)HAART,要使病毒載量<400拷貝/ml  的概率達(dá)到80%,則患者的治療依從性必須達(dá)到95%。但Bangsberg等后來發(fā)現(xiàn),依從性問題遠(yuǎn)沒有這么簡單,對于接受以PI為基礎(chǔ)HAART和以NNRTI為基礎(chǔ)HAART的患者,計(jì)算其依從性的公式是截然不同的,。

          9.  補(bǔ)救性治療取得進(jìn)展:其中最引人注目的是應(yīng)用融合抑制劑enfuvirtide在病毒學(xué)控制方面取得的進(jìn)展,。TORO、RESIST和POWER研究都顯示,enfuvirtide使病毒學(xué)控制率增加了30%,。

          10.每例患者平均壽命延長15年:就美國一個(gè)國家而言,在過去的10年期間,HAART所帶來的生存益處是使每例患者的壽命平均延長了15年,累計(jì)起來相當(dāng)于使所有患者的總壽命延長了300萬生命年,。

        展  望

          雖然在HAART紀(jì)元的首個(gè)10年內(nèi),在HIV/AIDS領(lǐng)域,尤其是治療上取得了彌足稱道的進(jìn)展,但是展望未來,仍然還有許多問題等待去解決。

          在未來的2~3年內(nèi),可以有所期待的治療進(jìn)展如下:

          ◆以NNRTI  為基礎(chǔ)HAART和以PI為基礎(chǔ)HAART的頭對頭研究:  ACTG  5142研究結(jié)果將于近月內(nèi)公布。該研究將給出關(guān)于以依法韋侖為基礎(chǔ)HAART和以利托那韋/洛匹那韋復(fù)合制劑為基礎(chǔ)HAART  的相對優(yōu)劣性,因此非常值得期待。

          ◆一天一片的服藥方式:對于很多患者來說,每日所服藥的次數(shù)以及藥片數(shù)已經(jīng)成為了一種負(fù)擔(dān),。幸運(yùn)的是,在治療方案的簡化方面已經(jīng)取得了進(jìn)展,而且這有望在2006年晚些時(shí)候達(dá)到及至。屆時(shí)將引入一種依法韋侖/替諾福韋/恩曲他濱復(fù)方制劑,患者每日僅需服用一次,每次僅需服用一片,。

          ◆誘導(dǎo)及維持治療:迄今為止很少有研究涉及維持治療方案,但Walensky等的研究表明,利托那韋/洛匹那韋復(fù)合制劑或利托那韋/atazanavir復(fù)方制劑有望用作維持治療。

          ◆補(bǔ)救性治療:在未來1~2年內(nèi),具有抗多種PI耐藥突變株活性的PI(darunavir,TMC-114)和具有抗103N和其他耐藥突變株活性的NNRTI[TMC-125(etravirine)和TMC-278]有望獲得上市批準(zhǔn),。除此之外的補(bǔ)救性治療方案還包括,一些新組合,如darunavir/etravirine(DUET研究正在進(jìn)行中),以及聯(lián)用兩種進(jìn)入抑制劑,如enfuvirtide加一種CCR5抑制劑,。

          ◆新型抗病毒藥:目前研發(fā)的比較成熟的新型抗病毒藥主要有CCR5抑制劑(如maraviroc和vicriviroc)和整合酶抑制劑(如MK-0518和GS-9137)。很多人對CCR5抑制劑的研發(fā)傾注了很大熱情,這類藥物也可能給治療帶來重要影響,但由于存在對其肝毒性和療效的擔(dān)憂,因此其研發(fā)進(jìn)程多多少少受到些影響,。整合酶抑制劑MK-0518在初治患者中的抗病毒效力已經(jīng)得出了令人興奮的早期結(jié)果,。