生物谷報(bào)道:一位HHMI國(guó)際研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)嗜肉細(xì)菌的進(jìn)攻原因。
耶路撒冷t Hebrew 大學(xué)微生物學(xué)家Emanuel Hanski發(fā)現(xiàn)A族鏈球菌(group A Streptococcus,,GAS)能夠通過(guò)一種蛋白阻斷免疫系統(tǒng)的救援信號(hào)(distress call),,為治療壞死性肌膜炎(Necrotizing Fasciitis)、抑制A族鏈球菌對(duì)組織的破壞提供了新的思路。研究結(jié)果將刊登于10月4日EMBO J雜志,。
GAS以肌肉和皮膚組織(skin tissue)為攻擊目標(biāo),,由其引起的壞死性筋膜炎(Necrotizing Fasciitis)死亡率高達(dá)30%,其他患者即便幸存,,容貌也不能保全,。抗生素和目前已知的療法效果都不顯著,。
兩年前,,Hanski將取自壞死性肌膜炎患者的M14毒性鏈球菌注射到壞死性肌膜炎模型小鼠體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:在M14感染部位幾乎看不到白細(xì)胞聚集,,這與大多數(shù)鏈球菌感染(白細(xì)胞“蜂擁而上”將鏈球菌清除)不同,,反而與在人類(lèi)壞死性肌膜炎患者中觀察到的現(xiàn)象相似,只是這種在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有引起足夠的重視,。當(dāng)時(shí)的研究結(jié)果刊登于2004年英國(guó)《The Lancet》雜志,。Hanski說(shuō):“我們知道,壞死性肌膜炎的病理學(xué)原因是缺乏白細(xì)胞,。”
因此研究小組著手對(duì)M14感染阻斷白細(xì)胞募集的機(jī)制進(jìn)行研究,。
他們把目光放在編碼鏈球菌蛋白SilCR的基因上。結(jié)果發(fā)現(xiàn)此基因在M14呈現(xiàn)關(guān)閉狀態(tài),。“SilCR是鏈球菌之間用于聯(lián)系的信號(hào)分子,,”Hanski說(shuō)“由于M14不能產(chǎn)生SilCR,我們將人工合成的SilCR注入感染M14的小鼠體內(nèi)進(jìn)行觀察,。”結(jié)果顯示接受SilCR注射的實(shí)驗(yàn)組小鼠比空白對(duì)照組小鼠的存活時(shí)間長(zhǎng),,并且在接受SilCR注射的感染部位有大量白細(xì)胞聚集。
正常人群遭受病毒感染后體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生IL-8,,作為免疫系統(tǒng)的求助信號(hào),。“一旦肌體感覺(jué)到感染,會(huì)產(chǎn)生IL-8去募集白細(xì)胞到感染部位”Hanski說(shuō),。于是研究小組將目光轉(zhuǎn)移到一種人類(lèi)免疫系統(tǒng)信號(hào)分子——interleukin-8(IL-8)上,。
培養(yǎng)基中,M14鏈球菌能夠破壞IL-8,,但是向處于生長(zhǎng)狀態(tài)的M14補(bǔ)充SilCR蛋白后,,IL-8幸存下來(lái)。Hanski說(shuō):“IL-8的數(shù)量取決于培養(yǎng)基中SilCR蛋白的數(shù)量,。”這也許是一些致病菌毒力較弱的原因:它們會(huì)產(chǎn)生較多的SilCR ,。“研究其它種類(lèi)細(xì)菌產(chǎn)生SilCR的數(shù)量,觀察它們對(duì)組織破壞能力的大小,,也許將是一件很有趣的事情,。”
將SilCR 和功能正常的免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)仍然不能解釋GAS致病本質(zhì),。研究小組發(fā)現(xiàn)SilCR本身不能降解IL-8,所以他們開(kāi)始尋找反應(yīng)鏈中未被探知的環(huán)節(jié),,希望能夠找到一種可以降解IL-8的蛋白酶,。通過(guò)酶數(shù)據(jù)庫(kù)和能夠檢測(cè)細(xì)胞中蛋白生產(chǎn)水平的先進(jìn)技術(shù),研究小組很快鑒別出最為關(guān)鍵的突變環(huán)節(jié)——一種叫做ScpC的蛋白酶,。
實(shí)驗(yàn)第三階段,,研究小組設(shè)計(jì)出不能產(chǎn)生ScpC的M14突變品系,與預(yù)期值相符,,這種突變品系毒力變?nèi)酢?8只實(shí)驗(yàn)組小鼠(接受突變M14注射),,只有3只發(fā)病,死亡率也比對(duì)照組(接受野生型M14注射)要低,。對(duì)照組小鼠病情日益嚴(yán)重直到死亡,,實(shí)驗(yàn)組小鼠病情輕微很快恢復(fù)健康。
“實(shí)驗(yàn)證實(shí):ScpC能夠破壞IL-8,; SilCR能夠下調(diào)ScpC的表達(dá)水平,,”Hanski說(shuō),“我們得到的SilCR缺陷的M14突變品系可以用于解釋M14巨毒的原因,。”
此項(xiàng)研究結(jié)果有助于發(fā)展治療鏈球菌感染的新療法,。Hanski說(shuō)以降低ScpC為原則,通過(guò)尋找ScpC抑制物,,或者激發(fā)SilCR的活性和功能,,可以設(shè)計(jì)出幾套治療方案。”
原始出處:
A streptococcal protease that degrades CXC chemokines and impairs bacterial clearance from infected tissues
Carlos Hidalgo-Grass, Inbal Mishalian, Mary Dan-Goor, Ilia Belotserkovsky, Yoni Eran, Victor Nizet, Amnon Peled and Emanuel Hanski
The EMBO Journal advance online publication 14 September 2006;
doi: 10.1038/sj.emboj.7601327
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