據(jù)《科學》雜志報道，美國賓夕法尼亞大學的研究人員日前發(fā)現(xiàn),，一種耐抗生素細菌可通過改變基因構(gòu)成的方式躲避多種抗生素作用,，并首次詳細描述了該機制的作用過程。該研究被認為是藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟,，有助于開發(fā)出能對付“超級細菌”的新藥,。
據(jù)了解，賓夕法尼亞大學化學系與分子生物學系副教授斯奎爾·布克領(lǐng)導的研究團隊,，利用一種由非人類病原體葡萄球菌進化而成的“超級細菌”中發(fā)現(xiàn)的Cfr基因,。他們通過基因交叉，讓Cfr進入人類鼻子和皮膚中普遍存在的另一種葡萄球菌aureus,。對從美國,、墨西哥、巴西,、西班牙、意大利和愛爾蘭等不同國家分離的葡萄球菌aureus的研究中發(fā)現(xiàn),，Cfr基因編碼的蛋白質(zhì)能有效抵抗7種抗生素,。研究人員稱，可以通過研究其抵抗抗生素的機制來開發(fā)新的藥物,。
有些細菌學會了改變自己,，讓抗生素認為它們不是要消滅的敵人
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“在過去的幾十年里，已經(jīng)有近200種抗生素先后誕生,。”北京大學臨床藥理研究所常務副所長呂媛說,，“抗生素的發(fā)明和大量制造使它成為人類抵御細菌感染類疾病的主要武器。一時間許多曾經(jīng)導致人們死亡的疾病變得不再可怕,。”
但所有抗菌藥對細菌都是“攻其一點,，不計其余”,，有明確的“標靶”。 “迄今為止所開發(fā)的上百種抗生素之間卻有著不盡相同的藥理途徑,。”呂媛說,。
如青霉素等β-內(nèi)酰胺類抗生素就是通過抑制細菌細胞壁的合成而起到殺菌效果的；而其他一些抗生素則是通過抑制細菌蛋白質(zhì)的合成 (如大環(huán)內(nèi)酯類),、核酸的復制 (如喹諾酮類) 和轉(zhuǎn)錄 (如利福霉素類) 以及干擾細菌代謝途徑 (如磺胺類) 等方式殺滅細菌的,。
這種特性給了細菌生存的機遇，有些細菌學會了改變自己,，讓抗生素認為自己不是它要消滅的敵人——“標靶”,，而放過自己，從而使抗菌藥物無法起作用,。
呂媛介紹：“一些細菌經(jīng)過長期的繁衍和進化,，對某些外界的不良環(huán)境具有天然的抗性，而它們中的耐藥基因恰恰可以抵御某些抗生素的抑制作用,。”
據(jù)了解,，革蘭氏陰性菌的抗生素耐藥性就發(fā)現(xiàn)了以下幾種機制：
防滲屏障：某些細菌具有非滲透性的細胞膜，或者缺乏某些抗生素的作用位點,，因而對這類抗生素具備固有的抗性,。
多重耐藥性外排泵：這些外排泵可以直接將進入細胞的抗生素、重金屬或其他毒性分子排出胞外,；或經(jīng)主要易化超家族的轉(zhuǎn)運子先將抗生素釋放到周質(zhì)空間,，再排出細胞外。
耐藥性突變：某些改變抗生素的靶蛋白突變能在細胞內(nèi)的其他功能蛋白不受影響的同時,，改變抗生素結(jié)合位點的構(gòu)型,，使抗生素不能識別。
使抗生素失活：導致抗生素失活的方式可以通過鈍化酶對抗生素進行共價修飾,，如乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化可使氨基糖苷類抗生素失去效用,；或者是分泌某些滅活酶直接將抗生素降解
“‘超級細菌’就是利用blaNDM-1基因所表達的金屬β-內(nèi)酰胺酶對碳青霉烯類抗生素的降解作用而形成超強耐藥的。”呂媛告訴記者,。“新德里金屬β內(nèi)(酰)胺(酶)” (New DelhiMetallo-beta-lactamase,，NDM-1)產(chǎn)生的金屬——β-內(nèi)酰胺分解酶，可分解β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu),，從而使絕大部分抗菌藥失效,。
此外，《科學》雜志提到的Cfr基因,，就是編碼一種Cfr蛋白,，該蛋白可以在細菌核糖體上添加一種特殊的分子（核糖體是合成生存必需的蛋白質(zhì)的重要大分子細胞器，多種抗生素都是通過結(jié)合到核糖體上，破壞其正常功能從而殺死細菌的）,，阻斷了抗生素與核糖體的結(jié)合,，破壞了抗生素對核糖體的效應。
“伴隨而來的細菌耐藥,，導致細菌在藥物高于人類接受的治療劑量濃度下,，仍能生長繁殖。”呂媛說,，于是,，1960年，出現(xiàn)了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA),；1990年,，發(fā)現(xiàn)了耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”,；2000年,，出現(xiàn)了對氨芐西林、阿莫西林,、西力欣等8種抗生素的耐藥性達100%的綠膿桿菌,，以及對西力欣、復達欣等16種“高檔”抗生素的耐藥性高達52%—100%的肺炎克雷伯氏菌等,。
呂媛認為,，由于長期進化和自然選擇，某些細菌所獲取的耐藥能力,，會保留于細菌基因之中,，存在于細菌染色體上，或者存在于染色體外的一種遺傳物質(zhì)——質(zhì)粒上,。“許多細菌都含有包含染色體外DNA的質(zhì)粒,。”
而質(zhì)粒，是可以和其它細菌交換,，也可以遺傳給后代,。
專家釋惑
醫(yī)院為何是煉就“超級細菌”的熔爐？
研究發(fā)現(xiàn),，在醫(yī)院內(nèi)感染金黃色葡萄球菌的幾率是在院外感染的170萬倍,。
醫(yī)院為何是煉就“超級細菌”的熔爐？原因是,，被病菌感染的病人到醫(yī)院了，醫(yī)生用抗生素給他們治病,，病人的內(nèi)環(huán)境對細菌來說,，立刻惡劣起來。
呂媛解釋道,，各種各樣的被病菌感染的病人匯集到醫(yī)院,，總有人攜帶著對某種抗生素有抗藥性的細菌,，病人間可能交叉感染，為細菌“鄰里互助”,，進行“質(zhì)粒交換”提供了方便,，于是抗藥菌不斷地升級換代，一個個“超級細菌”就誕生了,。“到醫(yī)院的病人機體抵抗力本來就弱,，于是給了‘超級細菌’感染的可乘之機。”“通常情況下,，一個具有正常抵抗力的健康人,，不住院并不會感染上這樣的病菌。”呂媛如是說,。
“NDM-1”為何能所向披靡,？
呂媛指出，稱NDM-1為“超級細菌”并不準確,，因為它不是細菌而是基因,。在各種細菌中的NDM-1是以DNA的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，因此被稱為質(zhì)體才合適,。
2010年8月,，英國和印度的研究者稱，他們在一些赴印度接受過外科手術(shù)的病人身上找到了一種特殊的細菌,，這種細菌含有一種酶,，它能存在于大腸桿菌等不同細菌DNA結(jié)構(gòu)的一個線粒體上，并讓這些細菌變得威力巨大,，對幾乎所有的抗生素都具備抵御能力,。
NDM-1幾乎可以跨越不同的細菌種類，也就是說它可以廣泛地存在于各種細菌的DNA中,。通過“質(zhì)粒交換”,，它可在細菌中自由復制和移動(現(xiàn)階段多出現(xiàn)在大腸桿菌和肺炎克雷伯氏細菌內(nèi))，從而使自己擁有傳播和變異的驚人潛能,。
NDM-1基因之所以引起醫(yī)學界的深切擔憂,，是因為此種基因產(chǎn)生的抗藥性，能夠抵御除了替加環(huán)素和多黏菌素外的所有抗生素,；在某些病例中,，則可以對抗所有抗生素。也就是說它可使各種病菌變成“超級細菌”,，令“超級細菌”可以廣泛傳播,。
如何打破“抗生素—耐藥菌—新型抗生素”惡性循環(huán)
“開發(fā)一種新的抗生素一般需要 10 年左右的時間，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要 2 年的時間，抗生素的研制速度遠遠趕不上耐藥菌的繁殖速度,。”呂媛強調(diào),，目前，臨床上很多嚴重感染者死亡,，多是因為耐藥菌感染,，抗生素無效。“抗生素的濫用將意味著抗生素時代的結(jié)束”,，人們不得不擔心在不久的將來,，會有一種對所有抗生素都具有耐藥性的細菌出現(xiàn)，人類將重新回到上個世紀沒有青霉素的年代,。
呂媛認為,，科學地輪換用藥和穿梭用藥，就是以包括多種抗菌藥物在內(nèi)的抗生素“核武庫”為依托,，利用抗生素給藥期的時間間隔淘汰掉相應的耐藥細菌,，并在反復用藥中達到將其徹底消滅的目的。“這其中,，抗生素施用的戰(zhàn)略性思想顯得尤為重要,。”
總而言之，在缺乏新結(jié)構(gòu),、新靶點抗菌藥物的現(xiàn)狀下,，有計劃、有目的地合理使用抗菌藥物,，延長現(xiàn)有藥物的使用壽命,，才是當前最行之有效的策略。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Science DOI: 10.1126/science.1205358
Structural Basis for Methyl Transfer by a Radical SAM Enzyme
Amie K. Boal, Tyler L. Grove, Monica I. McLaughlin, Neela H. Yennawar, Squire J. Booker, and Amy C. Rosenzweig
The radical S-adenosyl-l-methionine (SAM) enzymes RlmN and Cfr methylate 23S ribosomal RNA, modifying the C2 or C8 position of adenosine 2503. The methyl groups are installed by a two-step sequence involving initial methylation of a conserved Cys residue (RlmN Cys355) by SAM. Methyl transfer to the substrate requires reductive cleavage of a second equivalent of SAM. Crystal structures of RlmN and RlmN with SAM show that a single molecule of SAM coordinates the [4Fe-4S] cluster. Residue Cys355 is S-methylated and located proximal to the SAM methyl group, suggesting the SAM that is involved in the initial methyl transfer binds at the same site. Thus, RlmN accomplishes its complex reaction with structural economy, harnessing the two most important reactivities of SAM within a single site.
