近日,，國(guó)際著名雜志Nature Reviews Microbiology在線(xiàn)刊登了一篇關(guān)于細(xì)菌耐藥性的評(píng)論文章“Antimicrobials: Promoting tolerance,。”，遺傳易感性細(xì)菌中的抗生素耐受性對(duì)于傳染性疾病的治療提出了一個(gè)大問(wèn)題,，并給出了耐藥菌株的一個(gè)來(lái)源,。
當(dāng)細(xì)菌急需營(yíng)養(yǎng)時(shí)，就像在一次感染的環(huán)境中經(jīng)常發(fā)生的那樣,，它們會(huì)停止生長(zhǎng),，并耐受幾乎所有可能出現(xiàn)的抗生素。人們?cè)?jīng)設(shè)想,，這是由于在非生長(zhǎng)細(xì)胞中的抗生素靶點(diǎn)的休止?fàn)顟B(tài),。然而由營(yíng)養(yǎng)饑餓導(dǎo)致的生長(zhǎng)抑制與一系列生理變化有關(guān),。Nguyen等人力圖調(diào)查這些挨餓導(dǎo)致的變化中的一個(gè)——應(yīng)急反應(yīng)——在抗生素耐受性中的潛在作用,。應(yīng)急反應(yīng)在信號(hào)素鳥(niǎo)苷五磷酸鹽和鳥(niǎo)苷四磷酸((p)ppGpp)的生產(chǎn)過(guò)程中被激活，它們由relA和spoT基因產(chǎn)物所合成,，并能夠調(diào)節(jié)一系列基因的表達(dá),。作者發(fā)現(xiàn)，綠膿桿菌的一個(gè)菌株中的relA和spoT的破壞消除了作為對(duì)饑餓的響應(yīng)的(p)ppGpp的生產(chǎn),，與野生型細(xì)胞相比,，這與氧氟沙星耐受性水平的戲劇性減少相對(duì)應(yīng)，盡管實(shí)際上這兩種菌株的生長(zhǎng)都受到抑制,。類(lèi)似的耐受性減少還被發(fā)現(xiàn)于具有不同作用機(jī)制的4種其他的抗生素中,，表明是應(yīng)急反應(yīng)而不是生長(zhǎng)抑制在抗生素耐受性中扮演了一個(gè)角色。此外,，應(yīng)急反應(yīng)的失活在實(shí)驗(yàn)傳染病中改進(jìn)了結(jié)果,，并消除了抗生素抵抗克隆的出現(xiàn)。
最近的研究表明,，由羥基自由基（OH.）的產(chǎn)生而導(dǎo)致的氧化壓力作為一種共同的機(jī)制使得抗生素作用導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡,。相應(yīng)地，由于前體氧化劑4-羥基-2-alkylquinolones（HAQs）產(chǎn)量的增加,，Nguyen等人在relA spoT突變菌株中觀(guān)察到高水平的OH.,。有趣的是,，野生型細(xì)胞中增加的HAQ水平對(duì)于抗生素易感性只有很小的影響，導(dǎo)致作者開(kāi)始調(diào)查是否relA spoT菌株也有受損的抗氧化防御系統(tǒng),。他們發(fā)現(xiàn),，除了增加的HAQ水平，relA spoT還具有減少的過(guò)氧化氫酶以及超氧化物歧化酶水平,，意味著由于更大的OH.水平以及受損的抗氧化防御系統(tǒng),，應(yīng)急反應(yīng)的破壞導(dǎo)致抗生素耐受性的降低。
通過(guò)產(chǎn)生一氧化氮（NO）——起到了一種信號(hào)分子或氣體遞質(zhì)的作用,，細(xì)菌也能夠保護(hù)自身對(duì)抗由抗生素調(diào)節(jié)的氧化壓力,。硫化氫已知在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中起到了氣體遞質(zhì)的作用，盡管在細(xì)菌中,，硫化氫產(chǎn)物被認(rèn)為僅僅是一種硫新陳代謝的副產(chǎn)品,。有趣的是，合成硫化氫的哺乳動(dòng)物酶的直系同源在大多數(shù)細(xì)菌基因組中也能夠被找到,，導(dǎo)致Shatalin等人開(kāi)始研究可能的生理機(jī)能,。他們?cè)?種臨床相關(guān)并且進(jìn)化遙遠(yuǎn)的細(xì)菌病原體中使硫化氫合成基因失活，并利用表型微陣列來(lái)分析由此產(chǎn)生的菌株,。這些菌株在生長(zhǎng)上表現(xiàn)出來(lái)很少甚至沒(méi)有影響,，但是對(duì)抗生素導(dǎo)致的氧化壓力卻更為敏感。此外,，NO水平的增加在這些突變體中被發(fā)現(xiàn),，反之硫化氫水平的增加則在NO生物合成突變體中被發(fā)現(xiàn)，這表明內(nèi)生的硫化氫和NO通過(guò)擔(dān)當(dāng)抗氧化劑的作用而協(xié)同賦予了耐藥性,。
總體而言,，這些論文提供了相關(guān)機(jī)制的重要視點(diǎn)，即通過(guò)調(diào)控產(chǎn)生的氧化效應(yīng),，細(xì)菌能夠耐受抗生素,。這項(xiàng)工作還提供了新的潛在治療途徑，即通過(guò)可能的增加效力以及延長(zhǎng)我們正在減少的抗生素兵器庫(kù)的保質(zhì)期,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nrmicro2721
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Antimicrobials: Promoting tolerance
Andrew Jermy
Tolerance to antibiotics in genetically susceptible bacteria poses major problems for the treatment of infectious diseases and provides a source of resistant strains. Two papers published in Science now provide insight into the diverse mechanisms underlying this process.
