耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，圖片來(lái)自維基共享資源,，美國(guó)疾病防控中心/Janice Haney,。
對(duì)抗耐抗生素細(xì)菌的斗爭(zhēng)似乎每天都在擴(kuò)大。一項(xiàng)研究旨在開(kāi)發(fā)出一類(lèi)新的抗菌療法---抗菌肽(antimicrobial peptides, AMPs),，該療法基于表現(xiàn)出殺菌和免疫調(diào)節(jié)活性的小分子,。但是像抗生素一樣，細(xì)菌能夠進(jìn)化出AMPs耐藥性,，這可能導(dǎo)致細(xì)菌也能夠抵抗人類(lèi)免疫系統(tǒng)第一道防御武器的風(fēng)險(xiǎn),。
根據(jù)發(fā)表在Biology Letters期刊上的一項(xiàng)新研究，科學(xué)家首次證實(shí)在選擇性壓力下細(xì)菌對(duì)一種AMP進(jìn)化出耐藥性也能夠?qū)σ环N自然的宿主防御肽(host-defense peptide)呈現(xiàn)出交叉耐藥性,。
美國(guó)哈佛大學(xué)進(jìn)化微生物學(xué)Gabriel Perron(未參與該項(xiàng)研究)說(shuō),，這項(xiàng)研究是一種“重要的原理證明”,。Perron解釋道，盡管以前的研究已指明存在對(duì)AMP的交叉耐藥性,，但是這是第一次證實(shí)細(xì)菌對(duì)設(shè)計(jì)用于治療的一種合成AMP產(chǎn)生耐藥性也能夠?qū)θ祟?lèi)AMPs有著交叉耐藥性,。
英國(guó)埃克塞特大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家Angus Buckling(未參與該項(xiàng)研究)也同意“這是一項(xiàng)非常重要的研究”,。它強(qiáng)調(diào)使用一種潛在性具有治療功能的肽能夠?qū)е聦?duì)人類(lèi)防御素(defensin)產(chǎn)生交叉耐藥性的危險(xiǎn)性,。
抗菌肽是一種小的帶正電荷的蛋白，是諸如兩棲動(dòng)物,、昆蟲(chóng)和人類(lèi)之類(lèi)的生物天然免疫系統(tǒng)的一部分,。AMP在它們的序列和結(jié)構(gòu)上存在廣泛的差別，它們通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜或溜進(jìn)細(xì)菌內(nèi)部并影響內(nèi)部過(guò)程而發(fā)揮作用,。AMPs也能夠通過(guò)招募吞噬細(xì)胞到感染位點(diǎn)并增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷活性而間接地促進(jìn)機(jī)體抵抗細(xì)菌感染,。AMPs的廣泛分布和在細(xì)菌群體中明顯對(duì)它們?nèi)狈δ退幮允沟肁MPS成為有吸引力的潛在性治療藥物。
然而,，在強(qiáng)大的選擇性壓力下,，細(xì)菌在體外能夠?qū)MPs進(jìn)化出耐藥性。2003年,，加拿大麥吉爾大學(xué)Graham Bell和法國(guó)巴黎第十一大學(xué)Pierre-Henri Gouyon發(fā)表的一篇論文引起另一種擔(dān)憂：當(dāng)耐藥性產(chǎn)生時(shí),，細(xì)菌可能不只是對(duì)用于治療的AMPs而且也對(duì)內(nèi)源性人類(lèi)肽產(chǎn)生耐藥性,。
為了測(cè)試這種可能性,，英國(guó)利物浦大學(xué)Michelle Habets和Michael Brockhurst在培養(yǎng)金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)時(shí)加入不斷提高濃度的培西加南(pexiganan)---一種從青蛙中獲得的AMP。果然,，在經(jīng)過(guò)14次傳代到含有更高濃度培西加南培養(yǎng)皿后,，細(xì)菌不僅對(duì)該治療性AMP進(jìn)化出耐藥性，而且5種菌株中有2種也對(duì)人嗜中性粒細(xì)胞防御素-1(human neutrophil defensin-1, HNP-1)表現(xiàn)出交叉耐藥性,。
然而不是每個(gè)人對(duì)此感到擔(dān)憂,。加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)Robert Hancock雖然承認(rèn)在治療藥物開(kāi)發(fā)期間人們必須解決細(xì)菌對(duì)AMPs產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題以及交叉耐藥性也可能發(fā)生，但是他指出在這項(xiàng)研究中觀察到的交叉耐藥性是輕微的,。他解釋到,，在嗜中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的HNP-1要比研究人員在測(cè)試耐培西加南的金黃色葡萄球菌分離株中所使用的量高出幾個(gè)數(shù)量級(jí)。再者,，在一次大規(guī)模的治療糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcer)的臨床試驗(yàn)中對(duì)800多個(gè)人身上測(cè)試培西加南的療效,，盡管結(jié)果表明培西加南不能作為一種有效的抗菌治療方法，但是臨床醫(yī)生并沒(méi)有觀察到產(chǎn)生耐培西加南細(xì)菌的跡象,。除非細(xì)菌對(duì)人AMPs產(chǎn)生的耐藥性能夠在體內(nèi)模式中得到確認(rèn),，Hancock就不接受關(guān)于交叉耐藥性的擔(dān)憂是有說(shuō)服力的看法。
Hancock認(rèn)為這項(xiàng)研究集中關(guān)注對(duì)AMPs產(chǎn)生交叉耐藥性的理論上擔(dān)憂相對(duì)于對(duì)抗生素抗性的“更大擔(dān)憂”是次要的,。他說(shuō),，“我們確實(shí)迫切需要藥物,。”
但是Brockhurst和其他人覺(jué)得如今人們需要這類(lèi)研究以便預(yù)先阻止重復(fù)對(duì)抗抗生素耐藥性方面沒(méi)有盡頭的戰(zhàn)斗。Brockhurst也指出另一個(gè)值得擔(dān)憂的方面：甚至當(dāng)培西加南從培養(yǎng)基中移除后,，這些細(xì)菌經(jīng)過(guò)100代培養(yǎng)后仍然對(duì)AMPs保持耐藥性,，這就提示著一旦細(xì)菌對(duì)內(nèi)源性AMPs產(chǎn)生交叉耐藥性，這種交叉耐藥性就很難清除掉,。
就目前而言,，Brockhurst承認(rèn)這項(xiàng)研究只是第一步，還需要長(zhǎng)期研究以便更好地闡明細(xì)菌可能進(jìn)化出的交叉耐藥性水平,。Perron說(shuō),，但是這些初步數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了“從進(jìn)化角度思考公共衛(wèi)生”的重要性。“這將會(huì)讓人們更多地理解AMPs是否可能保持一段時(shí)間的有效性,，或者它們將面臨與經(jīng)典抗生素一樣的命運(yùn),。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1098/rsbl.2011.1203
PMC:
PMID: 22279153
Therapeutic antimicrobial peptides may compromise natural immunity
Habets MG, Brockhurst MA
Antimicrobial peptides (AMPs) have been proposed as a promising new class of antimicrobials despite warnings that therapeutic use could drive the evolution of pathogens resistant to our own immunity peptides. Using experimental evolution, we demonstrate that Staphylococcus aureus rapidly evolved resistance to pexiganan, a drug-candidate for diabetic leg ulcer infections. Evolved resistance was costly in terms of impaired growth rate, but costs-of-resistance were completely ameliorated by compensatory adaptation. Crucially, we show that, in some populations, experimentally evolved resistance to pexiganan provided S. aureus with cross-resistance to human-neutrophil-defensin-1, a key component of the innate immune response to infection. This unintended consequence of therapeutic use could drastically undermine our innate immune system's ability to control and clear microbial infections. Our results therefore highlight grave potential risks of AMP therapies, with implications for their development.
