耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，圖片來自維基共享資源,，美國疾病防控中心/Janice Haney,。
對抗耐抗生素細菌的斗爭似乎每天都在擴大。一項研究旨在開發(fā)出一類新的抗菌療法---抗菌肽(antimicrobial peptides, AMPs),，該療法基于表現(xiàn)出殺菌和免疫調(diào)節(jié)活性的小分子,。但是像抗生素一樣，細菌能夠進化出AMPs耐藥性,，這可能導致細菌也能夠抵抗人類免疫系統(tǒng)第一道防御武器的風險,。
根據(jù)發(fā)表在Biology Letters期刊上的一項新研究，科學家首次證實在選擇性壓力下細菌對一種AMP進化出耐藥性也能夠?qū)σ环N自然的宿主防御肽(host-defense peptide)呈現(xiàn)出交叉耐藥性,。
美國哈佛大學進化微生物學Gabriel Perron(未參與該項研究)說,，這項研究是一種“重要的原理證明”。Perron解釋道,，盡管以前的研究已指明存在對AMP的交叉耐藥性,，但是這是第一次證實細菌對設計用于治療的一種合成AMP產(chǎn)生耐藥性也能夠?qū)θ祟怉MPs有著交叉耐藥性。
英國?？巳卮髮W進化生物學家Angus Buckling(未參與該項研究)也同意“這是一項非常重要的研究”,。它強調(diào)使用一種潛在性具有治療功能的肽能夠?qū)е聦θ祟惙烙?defensin)產(chǎn)生交叉耐藥性的危險性。
抗菌肽是一種小的帶正電荷的蛋白,，是諸如兩棲動物,、昆蟲和人類之類的生物天然免疫系統(tǒng)的一部分。AMP在它們的序列和結(jié)構(gòu)上存在廣泛的差別,，它們通過破壞細菌細胞膜或溜進細菌內(nèi)部并影響內(nèi)部過程而發(fā)揮作用,。AMPs也能夠通過招募吞噬細胞到感染位點并增強免疫細胞的殺傷活性而間接地促進機體抵抗細菌感染,。AMPs的廣泛分布和在細菌群體中明顯對它們?nèi)狈δ退幮允沟肁MPS成為有吸引力的潛在性治療藥物。
然而,，在強大的選擇性壓力下,，細菌在體外能夠?qū)MPs進化出耐藥性。2003年,，加拿大麥吉爾大學Graham Bell和法國巴黎第十一大學Pierre-Henri Gouyon發(fā)表的一篇論文引起另一種擔憂：當耐藥性產(chǎn)生時,，細菌可能不只是對用于治療的AMPs而且也對內(nèi)源性人類肽產(chǎn)生耐藥性。
為了測試這種可能性,，英國利物浦大學Michelle Habets和Michael Brockhurst在培養(yǎng)金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)時加入不斷提高濃度的培西加南(pexiganan)---一種從青蛙中獲得的AMP,。果然，在經(jīng)過14次傳代到含有更高濃度培西加南培養(yǎng)皿后,，細菌不僅對該治療性AMP進化出耐藥性,，而且5種菌株中有2種也對人嗜中性粒細胞防御素-1(human neutrophil defensin-1, HNP-1)表現(xiàn)出交叉耐藥性。
然而不是每個人對此感到擔憂,。加拿大不列顛哥倫比亞大學Robert Hancock雖然承認在治療藥物開發(fā)期間人們必須解決細菌對AMPs產(chǎn)生耐藥性的問題以及交叉耐藥性也可能發(fā)生,，但是他指出在這項研究中觀察到的交叉耐藥性是輕微的。他解釋到,，在嗜中性粒細胞中發(fā)現(xiàn)的HNP-1要比研究人員在測試耐培西加南的金黃色葡萄球菌分離株中所使用的量高出幾個數(shù)量級,。再者，在一次大規(guī)模的治療糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcer)的臨床試驗中對800多個人身上測試培西加南的療效,，盡管結(jié)果表明培西加南不能作為一種有效的抗菌治療方法,，但是臨床醫(yī)生并沒有觀察到產(chǎn)生耐培西加南細菌的跡象。除非細菌對人AMPs產(chǎn)生的耐藥性能夠在體內(nèi)模式中得到確認,，Hancock就不接受關于交叉耐藥性的擔憂是有說服力的看法,。
Hancock認為這項研究集中關注對AMPs產(chǎn)生交叉耐藥性的理論上擔憂相對于對抗生素抗性的“更大擔憂”是次要的。他說,，“我們確實迫切需要藥物,。”
但是Brockhurst和其他人覺得如今人們需要這類研究以便預先阻止重復對抗抗生素耐藥性方面沒有盡頭的戰(zhàn)斗。Brockhurst也指出另一個值得擔憂的方面：甚至當培西加南從培養(yǎng)基中移除后,，這些細菌經(jīng)過100代培養(yǎng)后仍然對AMPs保持耐藥性,，這就提示著一旦細菌對內(nèi)源性AMPs產(chǎn)生交叉耐藥性，這種交叉耐藥性就很難清除掉,。
就目前而言,，Brockhurst承認這項研究只是第一步，還需要長期研究以便更好地闡明細菌可能進化出的交叉耐藥性水平,。Perron說,，但是這些初步數(shù)據(jù)強調(diào)了“從進化角度思考公共衛(wèi)生”的重要性。“這將會讓人們更多地理解AMPs是否可能保持一段時間的有效性,，或者它們將面臨與經(jīng)典抗生素一樣的命運,。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1098/rsbl.2011.1203
PMC:
PMID: 22279153
Therapeutic antimicrobial peptides may compromise natural immunity
Habets MG, Brockhurst MA
Antimicrobial peptides (AMPs) have been proposed as a promising new class of antimicrobials despite warnings that therapeutic use could drive the evolution of pathogens resistant to our own immunity peptides. Using experimental evolution, we demonstrate that Staphylococcus aureus rapidly evolved resistance to pexiganan, a drug-candidate for diabetic leg ulcer infections. Evolved resistance was costly in terms of impaired growth rate, but costs-of-resistance were completely ameliorated by compensatory adaptation. Crucially, we show that, in some populations, experimentally evolved resistance to pexiganan provided S. aureus with cross-resistance to human-neutrophil-defensin-1, a key component of the innate immune response to infection. This unintended consequence of therapeutic use could drastically undermine our innate immune system's ability to control and clear microbial infections. Our results therefore highlight grave potential risks of AMP therapies, with implications for their development.
