病毒EV71結(jié)構(gòu)新發(fā)現(xiàn),，為設(shè)計抗病毒藥物指明了方向
腸道病毒71（EV71）,，能引發(fā)手足口病，是全世界的常見病毒,。盡管這種疾病通常不會致命,，但是有文獻報道它會引起腦炎，這是一種主要在亞太地區(qū)發(fā)現(xiàn)的潛在致命性疾病,。
現(xiàn)在,，兩個研究團隊報道了這種病毒結(jié)構(gòu)的新發(fā)現(xiàn)。一個是普渡大學(xué)的研究團隊,，他們已經(jīng)提出一種設(shè)計抗病毒藥物的方法,，相關(guān)內(nèi)容詳細報道在3月1日的Science上,。另一個是牛津大學(xué)研究人員帶領(lǐng)的團隊,，在3月4日的Nature Structural & Molecular Biology上報道他們的研究發(fā)現(xiàn)。
總的來說,，這兩項研究發(fā)現(xiàn)對于嘗試阻止宿主細胞感染是很有用的,。它們共同的主題是，首次報道這個病毒的結(jié)構(gòu),，告訴大家如何設(shè)計抗感染的化合物,。
他們都運用了一種X射線衍射晶體分析法技術(shù)來測定病毒的精細結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明這個病毒與相關(guān)腸病毒（包括脊髓灰質(zhì)炎病毒）有相似特性,。然而,，有一個關(guān)鍵特征是不同的，即其中一個稱為"口袋因子"的小分子位于病毒防護外殼的口袋內(nèi),，而在EV 71中是部分暴露,。
當(dāng)病毒結(jié)合人細胞時，口袋因子被擠出口袋,，導(dǎo)致病毒粒子去穩(wěn)定化,，之后脫穩(wěn)定化后的病毒粒子分解，釋放其感染性遺傳物質(zhì),，并進行復(fù)制,。
Rossmann帶領(lǐng)的研究人員已經(jīng)開發(fā)了抗其他腸道病毒的藥物，如引起普通感冒的鼻病毒,。此藥物通過用一個分子替代口袋因子而發(fā)揮作用,，與真正口袋因子相比，這個用來替代的分子能更緊密地結(jié)合口袋,。
它以兩種方式阻礙傳染：藥物分子填滿口袋,，使病毒很難與人細胞結(jié)合。因為藥物緊密地與口袋結(jié)合,，使病毒穩(wěn)定,，并使病毒停止分解,，也停止釋放遺傳物質(zhì)到宿主細胞。
但是,，在EV71病毒中,，口袋因子一部分伸出口袋，露出了一個親水端,，然而其他相關(guān)病毒的口袋因子則完全被囊括在口袋中,。為了阻止EV71傳染，抗病毒藥物必須在一端有一個親水端來模擬口袋因子,。
這項研究的亮點就是指出了如何設(shè)計抑制EV71感染的藥物,。
手足口病，是一種兒童最常見的感染,，在日托所時有發(fā)生,。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2010年1至5月中國大陸記錄的427278例病人中,， 5454例被列為嚴重感染,，其中260例死亡。
現(xiàn)在,，對于感染腦炎病毒的兒童,，我們束手無策。今后的工作更要包括針對開發(fā)抗EV71藥物的研究,。本研究由美國國家衛(wèi)生研究院資助,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1126/science.1218713
PMC:
PMID:
Crystal Structure of Human Enterovirus 71
Pavel Plevka, Rushika Perera, Jane Cardosa, Richard J. Kuhn, Michael G. Rossmann
Enterovirus 71 is a picornavirus associated with fatal neurological illness in infants and young children. Here we report the crystal structure of enterovirus 71 and show that, unlike in other enteroviruses, the "pocket factor," a small molecule that stabilizes the virus, is partly exposed on the floor of the canyon. Thus the structure of antiviral compounds may require a hydrophilic head group designed to interact with residues at the entrance of the pocket.
doi:10.1038/nsmb.2255
PMC:
PMID:
A sensor-adaptor mechanism for enterovirus uncoating from structures of EV71
Xiangxi Wang,Wei Peng, Jingshan Ren, Zhongyu Hu, Jiwei Xu, Zhiyong Lou, Xumei Li,Weidong Yin, Xinliang Shen, Claudine Porta, Thomas S Walter, Gwyndaf Evans, Danny Axford, Robin Owen, David J Rowlands, Junzhi Wang, David I Stuart, Elizabeth E Fry& Zihe Rao
Enterovirus 71 (EV71) is a major agent of hand, foot and mouth disease in children that can cause severe central nervous system disease and death. No vaccine or antiviral therapy is available. High-resolution structural analysis of the mature virus and natural empty particles shows that the mature virus is structurally similar to other enteroviruses. In contrast, the empty particles are markedly expanded and resemble elusive enterovirus-uncoating intermediates not previously characterized in atomic detail. Hydrophobic pockets in the EV71 capsid are collapsed in this expanded particle, providing a detailed explanation of the mechanism for receptor-binding triggered virus uncoating. These structures provide a model for enterovirus uncoating in which the VP1 GH loop acts as an adaptor-sensor for cellular receptor attachment, converting heterologous inputs to a generic uncoating mechanism, highlighting new opportunities for therapeutic intervention.
