人體腸道中棲息著種類繁多的微生物,，其數(shù)量超過人體自身細胞的10倍以上。這些微生物的基因組中（microbiome）蘊含大量的遺傳信息,，被稱為是“人體的第二個基因組（the second genome of human body）”,。人體腸道微生物對人體腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝、人體自身的發(fā)育,、免疫及疾病的產(chǎn)生等方面起到極其重要的作用,。例如，腸道微生物可以保護腸道上皮細胞免受損傷,，可以調(diào)控宿主脂肪的儲存以及刺激腸道血管生成,，阻止病原菌在組織中的定殖及促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育和分化等。隨著人們對腸道微生物認識的不斷加深,，有關(guān)腸道菌群與人類健康的關(guān)系的新的熱點問題也不斷被提出,。例如，近來有研究者認為人體腸道微生物是抗生素耐藥基因的“儲存庫”,。然而,，這一問題并沒有被深入揭示。
朱寶利課題組胡永飛,、楊犀等對來自三個不同國家（丹麥,、西班牙,、中國）的162個健康人腸道微生物元基因組（Metagenome）中的耐藥基因進行了深入分析。研究首先建立了一個含有四百萬個人體腸道微生物基因的數(shù)據(jù)集,，隨后從該數(shù)據(jù)集中鑒別出1093個耐藥基因,。通過與其它8個不同環(huán)境元基因組的比較分析發(fā)現(xiàn)，人體腸道微生物中耐藥基因的比例最高,。此外,，與其它人體腸道微生物的功能基因相比，耐藥基因更傾向于存在某些特定的細菌門,，如變形菌門,。
研究進一步將1093個耐藥基因分成149個不同的耐藥基因型；中國人腸道中含有70個耐藥基因型,，丹麥人45個,，西班牙人49個。隨后利用高通量測序原始數(shù)據(jù)對所有耐藥基因的相對豐度進行計算,，結(jié)果顯示中國人腸道微生物耐藥基因的豐度最高,，西班牙人居中，丹麥人最低,。對耐藥基因單核苷酸多態(tài)性的聚類分析表明中國人腸道耐藥基因不同于丹麥和西班牙人,，而后兩者同屬于歐洲國家。這種差異可能一方面由于腸道菌群的差異造成,，另一方面很可能歸咎于不同地域抗生素使用的偏好性不同,。
進一步分析發(fā)現(xiàn)，無論在哪個國家人群中,，四環(huán)素耐藥基因型的豐度都是最高的。研究隨后構(gòu)建了3個健康人腸道元基因組的Fosmid文庫（20萬克?。?，并利用不同的抗生素對文庫進行篩選，結(jié)果同樣證實具有四環(huán)素抗性的克隆數(shù)比例最高,。接下來,，研究對歐洲20個國家近10年抗生素的使用情況進行了統(tǒng)計，結(jié)果表明四環(huán)素類抗生素一直以來在動物中的使用量（包括畜牧養(yǎng)殖）顯著高于其它抗生素,，而臨床上使用量很少,。因此，人體腸道微生物中的耐藥基因（尤其是高豐度的耐藥基因）很可能與獸用抗生素相關(guān),。遺憾的是,，我們沒有拿到中國抗生素使用情況的官方數(shù)據(jù)。
抗生素濫用是全球面臨的風(fēng)險,，這個風(fēng)險在中國尤為突出,，不僅臨床濫用情況嚴重,，畜牧養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的濫用狀況更是不容樂觀?？股氐臑E用和過度使用無疑將富集或誘導(dǎo)出各種類型的耐藥基因,；這些耐藥基因可能通過多種途徑（如食物鏈）最終傳遞到人體中，而腸道這種細菌密度極高（1011-1012細胞/克腸內(nèi)容物）的環(huán)境又極大增加了基因橫向轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,；一旦某些耐藥基因轉(zhuǎn)移到人體病原菌中,，將使臨床抗感染治療面臨更多新的挑戰(zhàn)。該研究成果近期發(fā)表在《Nature Communications》雜志上,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ncomms3151
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Metagenome-wide analysis of antibiotic resistance genes in a large cohort of human gut microbiota
Yongfei Hu, Xi Yang, Junjie Qin, Na Lu, Gong Cheng, Na Wu, Yuanlong Pan, Jing Li, Liying Zhu, Xin Wang, Zhiqi Meng, Fangqing Zhao, Di Liu, Juncai Ma, Nan Qin, Chunsheng Xiang, Yonghong Xiao, Lanjuan Li, Huanming Yang, Jian Wang, Ruifu Yang, George F. Gao, Jun Wang & Baoli Zhu
The human gut microbiota is a reservoir of antibiotic resistance genes, but little is known about their diversity and richness within the gut. Here we analyse the antibiotic resistance genes of gut microbiota from 162 individuals. We identify a total of 1,093 antibiotic resistance genes and find that Chinese individuals harbour the highest number and abundance of antibiotic resistance genes, followed by Danish and Spanish individuals. Single-nucleotide polymorphism-based analysis indicates that antibiotic resistance genes from the two European populations are more closely related while the Chinese ones are clustered separately. We also confirm high abundance of tetracycline resistance genes with this large cohort study. Our study provides a broad view of antibiotic resistance genes in the human gut microbiota.
