中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)2003年2月第15卷第2期(123) 劉輝(綜述),，姚詠明(審校)

(解放軍第三○四醫(yī)院燒傷研究所,北京100037)

關(guān)鍵詞：Janus激酶,；細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反轉(zhuǎn)錄激活子；抑制劑,；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)?

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的Janus激酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(Janus kinase - signal transd ucer and activator of transcription,JAKs-STATs)通路是當(dāng)前細(xì)胞因子研究 領(lǐng)域的熱點(diǎn) ,，許多細(xì)胞因子和多數(shù)造血生長(zhǎng)因子均通過(guò)此途徑完成細(xì)胞信號(hào)傳遞過(guò)程，它還是多種炎癥 介質(zhì)的重要信號(hào)交匯(cross-talk)和調(diào)控系統(tǒng)之一,。一般情況下,，細(xì)胞因子通 過(guò)與細(xì)胞因子 受體結(jié)合而活化JAKs激酶，JAKs活化后激活STATs,，活化的STATs進(jìn)入細(xì)胞核中調(diào)控基因表達(dá) ,。JA Ks-STATs家族由多個(gè)成員組成，并可能與其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互影響,，在調(diào)節(jié) 機(jī)體的免疫,、 炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著極為重要的作用〔1,2〕。現(xiàn)簡(jiǎn)要介紹JAKs-S TATs家族的構(gòu)成,，重點(diǎn)論述其特異性及非特異性抑制劑的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究進(jìn)展,。?

1JAKs和STATs家族及其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)?
JAKs-STATs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是人們?cè)谘芯扛蓴_素（IFN-α、IFN-γ）對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的誘 導(dǎo)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的,，它們都屬于多成員家族,。JAKs家族是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶(PTK ),，其分子質(zhì)量為120~130 ku，有JAK1,、JAK2,、JAK3和TYK2等4個(gè)成員。該 家族中的成員由7個(gè) 功能域構(gòu)成(如圖1所示〔2〕),，Kanus激酶同源域(JH,，JAK homology region)為JAK 激酶同源域，JH1是有PTK催 化活性的激酶功能域,；JH2為激酶樣功能域,由于缺乏激酶活化所必需的氨基酸殘基而沒(méi)有激 酶活性,，同時(shí)是與STATs結(jié)合的部位，還可能是一些未知類(lèi)型底物的催化基團(tuán)〔3〕 ,。JAKs與其他的PTK不同,，其結(jié)構(gòu)內(nèi)無(wú)Src癌基因同源域(SH)。?
STAT是一種DNA結(jié)合蛋白,，結(jié)構(gòu)中含有SH2,、SH3功能域。STATs家族共有7個(gè) 成員,，即STAT1,、 STAT2、STAT3,、STAT4,、STAT5a、STAT5b和STAT6,。該家族成員的功能域構(gòu)成如圖2所示 〔3〕,，其中C端的酪氨酸磷酸化(Tyr-P)有助于形成同源或異源二聚體,。 STATs形成二聚體 后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與特異的DNA序列及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄〔4〕,。?
2JAKs-STATs途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過(guò)程?
研究證實(shí)，JAKs主要由細(xì)胞因子受體超家族活化,。細(xì)胞因子與細(xì)胞因子受體結(jié)合后,，其受體 的胞內(nèi)部分發(fā)生二聚體化，JAKs與二聚體化受體的box功能區(qū)結(jié)合并發(fā)生磷酸化而激活,?；?化的JAKs進(jìn)一步誘發(fā)二聚體受體復(fù)合物周?chē)腜TK底物活化，包括細(xì)胞因子受體型PTK,、JAKs 家族成員和STATs等,。?
STATs是JAKs激酶底物，同時(shí)也是一種含SH2功能域的DNA結(jié)合蛋白,。STATs可通過(guò)SH2功能域 與二聚體受體復(fù)合物的酪氨酸位點(diǎn)以及JAKs上的KLD功能區(qū)域結(jié)合,。STATs的y功能域在JAKs 的 作用下發(fā)生Tyr-P,，STATs被激活。胞漿內(nèi)活化的STATs通過(guò)SH2功能域形成同源 或異源二聚體 ,，如SIF-A（STAT3和P48等構(gòu)成）,、SIF-B（STAT3-STA T1）、SIF-C（STAT1-STAT1）等,。這 些二聚體通過(guò)特定的機(jī)制移位到細(xì)胞核內(nèi)并進(jìn)一步結(jié)合到相應(yīng)靶基因的啟動(dòng)子上,，啟動(dòng)基因 表達(dá)〔3〕。JAKs-STATs作為細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,，參 與了多種免疫和造血細(xì)胞的發(fā)育,、分化、成熟,、凋亡和功能表達(dá)過(guò)程,。?
3 JAKs和STATs抑制劑以及其作用機(jī)制?
3.1 特異性抑制劑：?
3.1.1α-氰基-（3，4-羥基）N-芐苯乙烯胺 (AG490)：AG490是JAK2的特異性拮抗劑,，是 一種PTK抑制物〔5〕,。在體外試驗(yàn)中,許多報(bào)道是通過(guò)AG490來(lái)研究JAK2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及 調(diào)控作用 。有資料證實(shí),，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在可溶性白介素-6(IL-6)受體α 的誘導(dǎo)下可表達(dá)生長(zhǎng)相關(guān)癌 基因蛋白α,，將AG490作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，能特異性阻斷JAK2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路〔6〕 ,，發(fā)現(xiàn) 內(nèi)皮細(xì)胞中生長(zhǎng)相關(guān)癌基因蛋白α的表達(dá)受到抑制,。由此證明了JAK2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了人 臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中生長(zhǎng)相關(guān)癌基因蛋白α表達(dá)的調(diào)控。AG490還可通過(guò)阻斷由IL-6 介導(dǎo)的JAK2活化抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡,。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,，AG490通 過(guò)抑制JAK2活化影響淋巴細(xì)胞增殖，可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡,。因此,，AG490作為一種抗腫瘤 藥物已用于臨床治療白血病。?
3.1.2 4-（4'-羥苯基）-氨基-6,，7-二甲氧基喹唑啉（WHI-P131）：據(jù)報(bào)道WHI-P131是JAK3的特 異性抑制劑〔7〕,。WHI-P131可以與JAK3的活性部位特異性結(jié)合，阻 斷其催化活性,。JAK3催化 基團(tuán)上有一關(guān)鍵殘基為天冬氨酸-967（Asp-967）,，WHI-P131化學(xué)結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的羥基能夠與A sp-967相互作用，進(jìn)一步增強(qiáng)WHI-P131與JAK3結(jié)合,，抑制JAK3活 性,，但WHI-P131對(duì)JAK1、 JAK2及胰島素受體激酶缺乏抑制效應(yīng)。在抑制人白血病細(xì)胞增殖的體外實(shí)驗(yàn)中,，只有WHI-P 131可以誘導(dǎo)產(chǎn)生凋亡的細(xì)胞DNA碎片,；而不具有JAK3阻斷作用的WHI-P131 結(jié)構(gòu)類(lèi)似物則不能 夠誘導(dǎo)產(chǎn)生凋亡的細(xì)胞DNA碎片，證實(shí)WHI-P131是JAK3的特異性拮抗劑,。同樣,， WHI-P131在 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中對(duì)JAK3亦具有特異性阻斷作用〔8〕。有人給IgE致敏的小鼠注射非毒性劑 量的WHI- P131,，發(fā)現(xiàn)WHI-P131治療組肥大細(xì)胞脫顆粒受到抑制,，皮膚水腫明顯減輕，系 統(tǒng)過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致的死亡率顯著降低,。?
3.1.3 12-十四酸佛波脂-13-乙酸 鹽（phorbol 12-myristate 13-acetate,，PMA）：PMA可 選擇性地阻斷由IFN-α誘導(dǎo)的Tyk2 Tyr-P〔9〕，PMA不 能抑制由IFN-α誘導(dǎo)的JAK1 Tyr-P,。有的 研究者認(rèn)為PMA可以激活一種酪氨酸磷酸酶,，該酶可以選擇性地作用于已磷酸化的酪氨酸激 酶2(Tyk2)。其 實(shí)驗(yàn)證據(jù)如下：首先酪氨酸磷酸酶拮抗劑釩酸鹽可以解除PMA對(duì)Tyk2的抑制作用,；再者PMA可 以使已經(jīng)磷酸化的Tyk2去磷酸,；此外，PMA不能改變細(xì)胞內(nèi)Tyk2蛋白的水平,，提示PMA不能降 解Tyk2蛋白,。?
3.1.4 N-異戊酰-酪氨酰-亮氨酰基 -酪氨酸基A1（Tyrphostin A1）：
A1即是Tyr-P抑制劑A1,。Ty rphostin A1的化學(xué)分子式為C11H8N2O,，是Tyk2的特異性抑制劑。Tyrphostin A1 可特異性拮 抗IL-12誘導(dǎo)Tyk2磷酸化及活化,，但不影響JAK2的激活,。目前資料表明，Tyrp hostin A1是其他Tyr-P抑制劑的無(wú)活性類(lèi)似物,，對(duì)許多蛋白的Tyr-P無(wú)抑制作用 〔10〕,。PTK抑制劑Tyrphos tin 51能抑制大鼠基底動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中ATP誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度升高，而無(wú)活性類(lèi)似物T yrphostin A1不能抑制該效應(yīng),，證實(shí)Tyrphostin 51是通過(guò)抑制蛋白Tyr-P來(lái)影 響細(xì)胞內(nèi)游離 鈣的,。盡管Tyrphostin A1可特異性抑制Tyk2的活化,，但其確切作用機(jī)制尚不清楚,，有待于 進(jìn)一步研究。?
3.1.5 氟達(dá)拉濱（Fludarabine）：是一種抗腫瘤藥,，同時(shí)也是STAT1的 特異性抑制劑〔11〕 ,。在體外實(shí)驗(yàn)中，將氟達(dá)拉濱、IL-2,、IL-6與人外周血單核細(xì)胞一 起培養(yǎng)24 h,，氟達(dá)拉濱 抑制了80%的STAT1活化，但不影響STAT5的活化,，也不影響STAT2,、STAT3、STAT6,、ERK1,、JA K1和Tyk2細(xì)胞蛋白水平。而且氟達(dá)拉濱能持久抑制STAT1的活性,。用氟達(dá)拉濱處理人外周 血單核細(xì)胞48 h后,，處理組細(xì)胞內(nèi)STAT1水平僅為正常對(duì)照組的10%。在體實(shí)驗(yàn)顯示,，氟 達(dá)拉濱可抑制慢性淋巴細(xì)胞白血病患者體內(nèi)STAT1活化,，用藥24 h后治療組外周血單核 細(xì)胞 和自然殺傷細(xì)胞中STAT1抑制達(dá)90%。?
3.1.6 雷帕霉素（rapamycin）：是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的免疫抑制劑,，系ST AT3的特異性抑制 劑,。已經(jīng)證實(shí)STAT3只有在其酪氨酸基和絲氨酸基均被磷酸化時(shí)才具有最大的靶基因轉(zhuǎn)錄活 性。而雷帕霉素可以特異性阻斷由睫狀營(yíng)養(yǎng)因子誘導(dǎo)STAT3的727位絲氨酸磷酸化(Tyr-P),，抑制STAT3活 性〔12〕,。此外，雷帕霉素還可阻斷人B細(xì)胞中由抗免疫球蛋白誘導(dǎo)的STAT3活化,。
3.2 非特異性抑制劑：?
3.2.1 N-（4-三氟甲苯-2-2-氰-3-羥基丁烯酰胺,，A77-1726）〔13〕：即免疫抑制藥雷抑素（leflunomide）的一級(jí)代謝產(chǎn)物，是雷抑素的主要活性成分,。在小鼠T細(xì)胞中,，較高濃度 A77-1726能抑制IL-2誘導(dǎo)JAK1和JAK3 Tyr-P〔1 4〕。另外,，A77-1726可以抑制核因子-κB(N F-κB)的活性,，其抑制效應(yīng)隨時(shí)間和劑量增加而增強(qiáng)。研究證實(shí),，A77-1726能抑制由腫瘤 壞死因子-α(TNF-α),、佛波脂、內(nèi)毒素,、過(guò)氧化氫以及神經(jīng)酰胺 等誘導(dǎo)的NF-κB活化,。值得注 意的是，A77-1726具有一定的細(xì)胞毒性,，它可通過(guò)兩條途徑抑制細(xì)胞增殖：即 低濃度時(shí)抑制 雙氫乳酸脫氫酶活性而影響嘧啶的合成,；較高濃度（50 μmol/L）則能下調(diào)IL-2誘導(dǎo)JAK1和JAK3 Tyr-P，并抑制IL-2受體β鏈的磷酸化。 ?
3.2.2 六甲撐二乙酰胺（hexamethy?lenebisacetamide,，HMBA）： HMBA可暫時(shí)性（6 h內(nèi) ）抑制大鼠紅白血病細(xì)胞內(nèi)的JAK1,、JAK2 Tyr-P，該抑制效應(yīng)在14 h完全 消失〔15〕,。STAT5 是JAK1和JAK2激酶底物,，當(dāng)HMBA抑制JAK1、JAK2活性后,，STAT5的活化也完全被抑制,。但HM BA在體內(nèi)的抑制作用有待進(jìn)一步證實(shí)。?
3.2.3 毛喉素（forskolin）：是一種腺苷酸環(huán)化酶激活劑,，它可抑制骨 髓細(xì)胞系U266中I FN-β誘導(dǎo)JAK1,、Tyk2以及IFN-α/β受體α鏈發(fā)生Tyr-P，并還能拮抗IFN-β誘導(dǎo)STAT1,、STAT2 及絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)活化,。而雙脫氧毛喉素（dideoxyforskolin）則沒(méi)有該作用， 它為毛喉素的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物,，不能激活腺苷酸環(huán)化酶,。說(shuō)明毛喉素可能通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶 的機(jī)制抑制U266細(xì)胞JAK1、Tyk2以及IFN-α/β受體α鏈發(fā)生Tyr-P ,。毛喉素是 蛋白激酶A（PKA）激活劑〔16〕,，PKA具有絲氨酸及蘇氨酸激酶活性，可特異性與I FN-α/β受體胞 漿 內(nèi)區(qū)域相互作用,，進(jìn)一步激活JAKs,。因此，毛喉素可能通過(guò)PKA 調(diào)節(jié)JAKs-STAT s通路的活化,。?
3.2.4 姜黃素（curcumin/diferuloylmethane）：
姜黃素是一種從姜黃屬植物中提取出來(lái)的食用色素,，可以促進(jìn)佛波脂生成，抑制腫瘤發(fā) 生,，具有抗腫瘤的功效,； 其分子式為1，7-二（4-羥基-3-苯甲氧 基）-1,6-十四烯-3,5-二酮〔17〕 ,。體外實(shí)驗(yàn)證明,，姜黃素可抑制軟骨細(xì)胞中制瘤蛋白M誘導(dǎo) 的STAT1磷酸化，并下調(diào)STAT1與DNA結(jié)合活性〔5〕,，其作用機(jī)制為特異性阻斷STAT1 的701位Ty r-P,，從而抑制STAT1活化。但姜黃素不影響JAK1,、JAK2,、JAK3,、MAPK (ERK1/2 及p38)的磷酸 化,。 姜黃素能阻斷Jurkat T細(xì)胞中MAPK (JNK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,，因此還具 有很強(qiáng)的抗炎及抗氧化作用；此外還可抑制NF-κB和活化蛋白-1 的激活〔17〕,，并阻斷活化T細(xì)胞中IL-12誘導(dǎo)JAK2,、Tyk2、STAT3,、STAT 4 Tyr-P,。?
3.2.5 除莠霉素A（herbimycin A）：除莠霉素A是一種PTK抑制劑,能阻斷1型胰島細(xì)胞中 STAT1與DNA的結(jié)合，還可影響NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路,，并部分抑制腎小管源性細(xì) 胞中牛血清蛋白誘導(dǎo)NF-κB與DNA結(jié)合活性〔18〕,。?
3.2.6四羥反式芪（piceatannol）：四羥反式芪為植物的次級(jí)天然產(chǎn)物，其分子式為3,、4,、3、5,，-羥基-反式-苯乙烯,，能抑制PTK。在體外實(shí)驗(yàn)中,，四羥反式芪可阻斷IFN-α誘 導(dǎo) STAT3和STAT5 Tyr-P,，并抑制IFN-α誘導(dǎo)JAK1和IFNAR1 Tyr-P，但對(duì)STAT1,、STAT2磷酸化無(wú) 明顯影響〔19〕,。四羥反式芪還能特異性阻斷Syk/ZAP70激酶家族成員，但并非通過(guò) 拮抗Syk/Z AP70激酶家族成員來(lái)影響STAT1或STAT3的活化,。因?yàn)镾TAT3可在不表達(dá)Syk激酶的變異Jurkat 細(xì)胞中活化,，而四羥反式芪仍可特異性阻斷變異Jurkat細(xì)胞中STAT3活化。?
3.2.7 乙醇（ethanol）：Nguyen等〔20〕發(fā)現(xiàn)乙醇可有效抑制IF N-β或IFN-γ誘導(dǎo)的肝細(xì)胞 STAT1 Tyr-P,，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了探討,。他們發(fā)現(xiàn)酪氨酸磷酸酶以及泛素-蛋白酶體途徑 均未參與乙醇的抑制作用。
非選擇性PTK釩酸鈉不影響乙醇抑制STAT1 Tyr-P,；同樣 ,，蛋白酶阻斷劑也不能影響乙醇抑制STAT1的Tyr-P。乙醇可以增強(qiáng)肝細(xì)胞中IF N-β或IFN- γ誘導(dǎo)p42/44 MAPK的活化,，并顯著增強(qiáng)了蛋白激酶C的激活,，而抑制蛋白激酶C的活性可以 拮抗乙醇對(duì)STAT1的抑制反應(yīng)。這說(shuō)明蛋白激酶C可能參與乙醇抑制STAT1的Tyr- P作用,。?
3.2.8 染色木黃酮（genistein）：其分子式為5,，7,，4，- 三羥基異黃酮,，是一種非特異性 PTK抑制劑,。體外實(shí)驗(yàn)證明，聯(lián)合使用AG490和染色木黃酮可阻斷人MRC5結(jié)締組織細(xì)胞中由二 價(jià)銅離子氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)JAK2,、STAT1及STAT3的活化〔21〕,。染色木黃酮還能 抑制STA T1和STAT3進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷ATP與酪氨酸磷酸激酶結(jié)合〔 10〕,，非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷底物和酪氨酸磷酸激酶結(jié)合,。?
4 JAKs及STATs抑制劑的應(yīng)用?
JAKs-STATs途徑廣泛存在于機(jī)體內(nèi)各種組織細(xì)胞內(nèi)，尤其對(duì)淋巴細(xì)胞系的分化 ,、增殖,、抗感 染具有重要作用，并參與多種炎癥因子的相互作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)〔1,2〕,。該通路的異 ?；罨c 多種疾病密切相關(guān)，尋找與篩選JAKs-STATs途徑抑制劑能有助于深入研究JAK s-STATs的調(diào)控機(jī)制,，進(jìn)而為防治相關(guān)疾病提供新的藥物及手段,。?
4.1 JAKs-STATs途徑抑制劑在腫瘤治療方面的應(yīng)用：
JAKs-STATs途徑抑制劑屬于PTK抑制劑，而該酶是癌基因蛋白和原癌蛋白家族 成員,，在細(xì)胞 的正常以及非正常增生中起著重要作用,。腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)都離不開(kāi)PTK，因此,，JAKs-STATs抑制劑通過(guò)拮抗PTK而抑制腫瘤的生長(zhǎng),，具有明顯的抗腫瘤效應(yīng)。?
4.1.1 JAKs及STATs抑制劑用于血液腫瘤的治療：①M(fèi)arley 等 〔22〕比較了STI571,、AG490 ,、法呢脂轉(zhuǎn)位酶抑制劑（FTI）、IFN-α,、全反式視磺酸（ATRA）等藥物單獨(dú)及 聯(lián)合應(yīng)用治療 慢性髓性白血病的效果,。結(jié)果表明，STI571+FTI,、STI571+AG490以及IFN-α+AT RA具有協(xié)同 效應(yīng),，能顯著抑制白血病細(xì)胞克隆增殖，這3種組合對(duì)慢性髓性白血病療效更佳,。②已證實(shí) ,，HMBA可暫時(shí)性抑制鼠紅白血病細(xì)胞內(nèi)的JAK1、JAK2 Tyr-P〔15〕,。JAK 1,、JAK2活化是鼠紅 白血病細(xì)胞增殖的必要條件,，HMBA抑制白血病細(xì)胞JAK1、JAK2的活化,，可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分 化,，向良性轉(zhuǎn)化。該結(jié)果初步提示JAKs抑制劑可能有助于人紅白血病的臨床治療,。③WHI - P131是JAK3特異性抑制劑〔12〕,，能誘導(dǎo)JAK3表達(dá)陽(yáng)性的人白血病細(xì)胞系NALM-6和LC1發(fā)生凋 亡,。已經(jīng)證實(shí),，WHI-P131能抑制許多白血病細(xì)胞系的克隆形成及增長(zhǎng)。急性原 始淋巴細(xì)胞白 血病是兒童白血病中常見(jiàn)的病種,，WHI-P131有可能成為急性原始淋巴細(xì)胞 白血病新藥研發(fā)的基礎(chǔ),。?
4.1.2 JAKs及STATs抑制劑用于神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚腫瘤的治療：①JAKs-STATs途徑可在腫 瘤細(xì)胞中活化，影響腫瘤細(xì)胞的分化,。JAKs及STATs（除外JAK3和Tyk2）蛋白在人正常硬腦 膜和腦膜瘤細(xì)胞中均有表達(dá),，但腦膜瘤細(xì)胞中的表達(dá)量顯著高于正常腦膜細(xì)胞〔23 〕。JA Ks和STATs家族蛋白可能是腦腫瘤細(xì)胞中重要的效應(yīng)因子,。如STAT3表達(dá)與腫瘤細(xì)胞分化程度 有一定聯(lián)系,，其持續(xù)活化可上調(diào)抗凋亡基因Bcl-Xl的表達(dá)，阻止細(xì)胞凋亡,。 具有阿霉素耐 藥性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤能分泌一種抗凋亡因子,，可以激活STAT3，從而減少神經(jīng)母細(xì)胞瘤凋亡 〔 24〕,。有資料證實(shí),，STAT3持續(xù)活化與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生也 與ST AT3活化密切相關(guān)〔25〕,。但另一方面,，IFNs必須通過(guò)激活JAKs-STATs途 徑來(lái)發(fā)揮抗病毒和抗 細(xì)胞增生作用，IFN-α不能抑制JAKs-STATs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失效的黑 色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),。②應(yīng) 用JAKs及STATs抑制劑可干擾腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。AG490是JAK/STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑,，能拮抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中STAT3活化,，從而下調(diào)抗凋亡基因Bcl-X l的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在阿霉素的作用下凋亡,。此外,，STAT3蛋白在人口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞 中表達(dá)增高，使用STAT3抑制劑下調(diào)STAT3蛋白表達(dá)后,，人口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到顯著抑制,。?
4.2 JAKs-STATs途徑抑制劑在膿毒癥治療方面的應(yīng)用：
JAKs-STATs途徑在膿毒癥時(shí)活化,，參與許多重要細(xì)胞因子（TNF-α 、IL-1,、IL-10,、IFN-γ等 ）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控，是它們共同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控通路之一,。TNF-α,、IL-1是膿毒癥發(fā)病 中的重要致炎細(xì)胞因子，IL-10則為重要的抗炎細(xì)胞因子,，可有效地抑制內(nèi)毒 素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞 產(chǎn)生TNF-α,，但I(xiàn)L-10必須通過(guò)JAK1和STAT3才能發(fā)揮作用，缺 少任何一個(gè)均不能起到抑制效 應(yīng)〔26〕,?；罨腟TAT3又可與IL-10基因啟動(dòng)子上的基序相結(jié)合，反饋 調(diào)節(jié)IL-10基因的表達(dá) ,；IFN-γ可以明顯增強(qiáng)內(nèi)毒素對(duì)小鼠的毒性,，其作用通過(guò)JAK1、JAK2與STA T1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，還與增 加TNF-α,、IL-1釋放有關(guān)。因此抑制JAKs-STATs途徑 活化可能影響膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程 ,。在盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型中,，STAT4和STAT6基因敲除小鼠的死亡率比正常小鼠低 〔27〕 ?；蚯贸∈笱装Y反應(yīng)輕,，腹腔中IL-12、TNF-α及巨噬細(xì)胞源 性趨化因子濃度低于正常對(duì) 照小鼠,，且基因敲除小鼠肝,、腎損害減輕，預(yù)后明顯改善,。另?yè)?jù)報(bào)道,，非特異性JAKs-STATs途徑抑制劑染色木黃酮可下調(diào)膿毒癥大鼠血清中TNF-α的水平，肺組織中 誘生型一氧化 氮合酶和環(huán)氧合成酶-2的表達(dá)也受到抑制,。同時(shí),，染色木黃酮可降低膿毒癥大 鼠的循環(huán)衰竭 和多器官功能障礙的發(fā)生率，并改善膿毒癥大鼠的預(yù)后,。在燙傷后金黃色葡萄球菌感染致膿 毒癥大鼠模型中,，我們觀察了應(yīng)用JAK2抑制劑AG490和STAT3抑制劑雷帕霉素的干預(yù)效果。結(jié) 果顯示,，AG490和雷帕霉素早期干預(yù)均能夠顯著降低燙傷膿毒癥大鼠肝組織TNF-αmRNA表達(dá)峰值,，AG490處理后2 h肝組織TNF-α的蛋白水平也有所下降,； 同時(shí) ，血清丙氨酸 轉(zhuǎn)氨酶,、天 冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶亦顯著降低,。提示膿毒癥早期抑制JAK/STAT通路的活化有助于減輕肝組織炎 癥反應(yīng)及急性肝損害〔28〕。?
總之,，JAKs-STATs途徑是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中非常重要的一條通路,，在調(diào)控機(jī) 體一系列生理 與病理反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如何有效地調(diào)控JAKs-STATs途徑對(duì)于許多疾病的 防 治有重要意義,。因此,，JAKs及STATs抑制劑的開(kāi)發(fā)與利用可能具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。?

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作者簡(jiǎn)介：劉輝(1977-)，男(漢族),，湖南省人,，碩士研究生。