中國危重病急救醫(yī)學2003年2月第15卷第2期(123) 劉輝(綜述),，姚詠明(審校)

(解放軍第三○四醫(yī)院燒傷研究所,北京100037)

關鍵詞：Janus激酶,；細胞信號轉導反轉錄激活子；抑制劑；信號轉導?

細胞信號轉導的Janus激酶細胞信號轉導及轉錄活化因子(Janus kinase - signal transd ucer and activator of transcription,JAKs-STATs)通路是當前細胞因子研究 領域的熱點 ，許多細胞因子和多數(shù)造血生長因子均通過此途徑完成細胞信號傳遞過程,，它還是多種炎癥 介質的重要信號交匯(cross-talk)和調控系統(tǒng)之一。一般情況下,，細胞因子通 過與細胞因子 受體結合而活化JAKs激酶,，JAKs活化后激活STATs，活化的STATs進入細胞核中調控基因表達 ,。JA Ks-STATs家族由多個成員組成,，并可能與其他信號轉導通路相互影響，在調節(jié) 機體的免疫,、 炎癥反應過程中發(fā)揮著極為重要的作用〔1,2〕?，F(xiàn)簡要介紹JAKs-S TATs家族的構成，重點論述其特異性及非特異性抑制劑的基礎與應用研究進展,。?

1JAKs和STATs家族及其結構特點?
JAKs-STATs信號轉導通路是人們在研究干擾素（IFN-α,、IFN-γ）對培養(yǎng)細胞基因轉錄的誘 導作用時發(fā)現(xiàn)的，它們都屬于多成員家族,。JAKs家族是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶(PTK ),，其分子質量為120~130 ku,，有JAK1,、JAK2、JAK3和TYK2等4個成員,。該 家族中的成員由7個 功能域構成(如圖1所示〔2〕),，Kanus激酶同源域(JH，JAK homology region)為JAK 激酶同源域,，JH1是有PTK催 化活性的激酶功能域,；JH2為激酶樣功能域,由于缺乏激酶活化所必需的氨基酸殘基而沒有激 酶活性,，同時是與STATs結合的部位，還可能是一些未知類型底物的催化基團〔3〕 ,。JAKs與其他的PTK不同,，其結構內無Src癌基因同源域(SH)。?
STAT是一種DNA結合蛋白,，結構中含有SH2,、SH3功能域。STATs家族共有7個 成員,，即STAT1,、 STAT2、STAT3,、STAT4,、STAT5a、STAT5b和STAT6,。該家族成員的功能域構成如圖2所示 〔3〕,，其中C端的酪氨酸磷酸化(Tyr-P)有助于形成同源或異源二聚體。 STATs形成二聚體 后進入細胞核內與特異的DNA序列及轉錄因子結合,調節(jié)靶基因的轉錄〔4〕,。?
2JAKs-STATs途徑信號轉導的基本過程?
研究證實,，JAKs主要由細胞因子受體超家族活化。細胞因子與細胞因子受體結合后,，其受體 的胞內部分發(fā)生二聚體化,，JAKs與二聚體化受體的box功能區(qū)結合并發(fā)生磷酸化而激活?；?化的JAKs進一步誘發(fā)二聚體受體復合物周圍的PTK底物活化,，包括細胞因子受體型PTK、JAKs 家族成員和STATs等,。?
STATs是JAKs激酶底物,，同時也是一種含SH2功能域的DNA結合蛋白。STATs可通過SH2功能域 與二聚體受體復合物的酪氨酸位點以及JAKs上的KLD功能區(qū)域結合,。STATs的y功能域在JAKs 的 作用下發(fā)生Tyr-P,，STATs被激活。胞漿內活化的STATs通過SH2功能域形成同源 或異源二聚體 ,，如SIF-A（STAT3和P48等構成）,、SIF-B（STAT3-STA T1）、SIF-C（STAT1-STAT1）等,。這 些二聚體通過特定的機制移位到細胞核內并進一步結合到相應靶基因的啟動子上,，啟動基因 表達〔3〕。JAKs-STATs作為細胞因子受體介導的主要信號轉導途徑,，參 與了多種免疫和造血細胞的發(fā)育,、分化,、成熟、凋亡和功能表達過程,。?
3 JAKs和STATs抑制劑以及其作用機制?
3.1 特異性抑制劑：?
3.1.1α-氰基-（3,，4-羥基）N-芐苯乙烯胺 (AG490)：AG490是JAK2的特異性拮抗劑，是 一種PTK抑制物〔5〕,。在體外試驗中,許多報道是通過AG490來研究JAK2的信號轉導及 調控作用 ,。有資料證實，人臍靜脈內皮細胞在可溶性白介素-6(IL-6)受體α 的誘導下可表達生長相關癌 基因蛋白α,，將AG490作用于人臍靜脈內皮細胞,，能特異性阻斷JAK2信號轉導通路〔6〕 ，發(fā)現(xiàn) 內皮細胞中生長相關癌基因蛋白α的表達受到抑制,。由此證明了JAK2信號轉導通路參與了人 臍靜脈內皮細胞中生長相關癌基因蛋白α表達的調控,。AG490還可通過阻斷由IL-6 介導的JAK2活化抑制骨髓瘤細胞增殖,誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡。體內實驗中,，AG490通 過抑制JAK2活化影響淋巴細胞增殖,，可誘導白血病細胞凋亡。因此,，AG490作為一種抗腫瘤 藥物已用于臨床治療白血病,。?
3.1.2 4-（4'-羥苯基）-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉（WHI-P131）：據(jù)報道WHI-P131是JAK3的特 異性抑制劑〔7〕,。WHI-P131可以與JAK3的活性部位特異性結合,，阻 斷其催化活性。JAK3催化 基團上有一關鍵殘基為天冬氨酸-967（Asp-967）,，WHI-P131化學結構中苯環(huán)上的羥基能夠與A sp-967相互作用,，進一步增強WHI-P131與JAK3結合，抑制JAK3活 性,，但WHI-P131對JAK1,、 JAK2及胰島素受體激酶缺乏抑制效應。在抑制人白血病細胞增殖的體外實驗中,，只有WHI-P 131可以誘導產(chǎn)生凋亡的細胞DNA碎片,；而不具有JAK3阻斷作用的WHI-P131 結構類似物則不能 夠誘導產(chǎn)生凋亡的細胞DNA碎片，證實WHI-P131是JAK3的特異性拮抗劑,。同樣,， WHI-P131在 體內實驗中對JAK3亦具有特異性阻斷作用〔8〕。有人給IgE致敏的小鼠注射非毒性劑 量的WHI- P131,，發(fā)現(xiàn)WHI-P131治療組肥大細胞脫顆粒受到抑制,，皮膚水腫明顯減輕，系 統(tǒng)過敏反應導致的死亡率顯著降低,。?
3.1.3 12-十四酸佛波脂-13-乙酸 鹽（phorbol 12-myristate 13-acetate,，PMA）：PMA可 選擇性地阻斷由IFN-α誘導的Tyk2 Tyr-P〔9〕，PMA不 能抑制由IFN-α誘導的JAK1 Tyr-P,。有的 研究者認為PMA可以激活一種酪氨酸磷酸酶,，該酶可以選擇性地作用于已磷酸化的酪氨酸激 酶2(Tyk2)。其 實驗證據(jù)如下：首先酪氨酸磷酸酶拮抗劑釩酸鹽可以解除PMA對Tyk2的抑制作用,；再者PMA可 以使已經(jīng)磷酸化的Tyk2去磷酸,；此外，PMA不能改變細胞內Tyk2蛋白的水平,，提示PMA不能降 解Tyk2蛋白,。?
3.1.4 N-異戊酰-酪氨酰-亮氨酰基 -酪氨酸基A1（Tyrphostin A1）：
A1即是Tyr-P抑制劑A1,。Ty rphostin A1的化學分子式為C11H8N2O,，是Tyk2的特異性抑制劑。Tyrphostin A1 可特異性拮 抗IL-12誘導Tyk2磷酸化及活化,，但不影響JAK2的激活,。目前資料表明，Tyrp hostin A1是其他Tyr-P抑制劑的無活性類似物,，對許多蛋白的Tyr-P無抑制作用 〔10〕,。PTK抑制劑Tyrphos tin 51能抑制大鼠基底動脈平滑肌細胞中ATP誘導細胞內游離鈣濃度升高，而無活性類似物T yrphostin A1不能抑制該效應,，證實Tyrphostin 51是通過抑制蛋白Tyr-P來影 響細胞內游離 鈣的,。盡管Tyrphostin A1可特異性抑制Tyk2的活化，但其確切作用機制尚不清楚,，有待于 進一步研究,。?
3.1.5 氟達拉濱（Fludarabine）：是一種抗腫瘤藥，同時也是STAT1的 特異性抑制劑〔11〕 ,。在體外實驗中,，將氟達拉濱、IL-2,、IL-6與人外周血單核細胞一 起培養(yǎng)24 h,，氟達拉濱 抑制了80%的STAT1活化，但不影響STAT5的活化,，也不影響STAT2,、STAT3、STAT6,、ERK1,、JA K1和Tyk2細胞蛋白水平。而且氟達拉濱能持久抑制STAT1的活性,。用氟達拉濱處理人外周 血單核細胞48 h后,，處理組細胞內STAT1水平僅為正常對照組的10%,。在體實驗顯示，氟 達拉濱可抑制慢性淋巴細胞白血病患者體內STAT1活化,，用藥24 h后治療組外周血單核 細胞 和自然殺傷細胞中STAT1抑制達90%,。?
3.1.6 雷帕霉素（rapamycin）：是一種大環(huán)內酯類的免疫抑制劑，系ST AT3的特異性抑制 劑,。已經(jīng)證實STAT3只有在其酪氨酸基和絲氨酸基均被磷酸化時才具有最大的靶基因轉錄活 性,。而雷帕霉素可以特異性阻斷由睫狀營養(yǎng)因子誘導STAT3的727位絲氨酸磷酸化(Tyr-P)，抑制STAT3活 性〔12〕,。此外,，雷帕霉素還可阻斷人B細胞中由抗免疫球蛋白誘導的STAT3活化。
3.2 非特異性抑制劑：?
3.2.1 N-（4-三氟甲苯-2-2-氰-3-羥基丁烯酰胺,，A77-1726）〔13〕：即免疫抑制藥雷抑素（leflunomide）的一級代謝產(chǎn)物,，是雷抑素的主要活性成分。在小鼠T細胞中,，較高濃度 A77-1726能抑制IL-2誘導JAK1和JAK3 Tyr-P〔1 4〕,。另外，A77-1726可以抑制核因子-κB(N F-κB)的活性,，其抑制效應隨時間和劑量增加而增強,。研究證實，A77-1726能抑制由腫瘤 壞死因子-α(TNF-α),、佛波脂,、內毒素、過氧化氫以及神經(jīng)酰胺 等誘導的NF-κB活化,。值得注 意的是,，A77-1726具有一定的細胞毒性，它可通過兩條途徑抑制細胞增殖：即 低濃度時抑制 雙氫乳酸脫氫酶活性而影響嘧啶的合成,；較高濃度（50 μmol/L）則能下調IL-2誘導JAK1和JAK3 Tyr-P,，并抑制IL-2受體β鏈的磷酸化。 ?
3.2.2 六甲撐二乙酰胺（hexamethy?lenebisacetamide,，HMBA）： HMBA可暫時性（6 h內 ）抑制大鼠紅白血病細胞內的JAK1,、JAK2 Tyr-P，該抑制效應在14 h完全 消失〔15〕,。STAT5 是JAK1和JAK2激酶底物,，當HMBA抑制JAK1、JAK2活性后,，STAT5的活化也完全被抑制,。但HM BA在體內的抑制作用有待進一步證實。?
3.2.3 毛喉素（forskolin）：是一種腺苷酸環(huán)化酶激活劑，它可抑制骨 髓細胞系U266中I FN-β誘導JAK1,、Tyk2以及IFN-α/β受體α鏈發(fā)生Tyr-P,，并還能拮抗IFN-β誘導STAT1、STAT2 及絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)活化,。而雙脫氧毛喉素（dideoxyforskolin）則沒有該作用,， 它為毛喉素的結構類似物,，不能激活腺苷酸環(huán)化酶,。說明毛喉素可能通過激活腺苷酸環(huán)化酶 的機制抑制U266細胞JAK1、Tyk2以及IFN-α/β受體α鏈發(fā)生Tyr-P ,。毛喉素是 蛋白激酶A（PKA）激活劑〔16〕,，PKA具有絲氨酸及蘇氨酸激酶活性，可特異性與I FN-α/β受體胞 漿 內區(qū)域相互作用,，進一步激活JAKs,。因此，毛喉素可能通過PKA 調節(jié)JAKs-STAT s通路的活化,。?
3.2.4 姜黃素（curcumin/diferuloylmethane）：
姜黃素是一種從姜黃屬植物中提取出來的食用色素,，可以促進佛波脂生成，抑制腫瘤發(fā) 生,，具有抗腫瘤的功效,； 其分子式為1，7-二（4-羥基-3-苯甲氧 基）-1,6-十四烯-3,5-二酮〔17〕 ,。體外實驗證明,，姜黃素可抑制軟骨細胞中制瘤蛋白M誘導 的STAT1磷酸化，并下調STAT1與DNA結合活性〔5〕,，其作用機制為特異性阻斷STAT1 的701位Ty r-P,，從而抑制STAT1活化。但姜黃素不影響JAK1,、JAK2,、JAK3、MAPK (ERK1/2 及p38)的磷酸 化,。 姜黃素能阻斷Jurkat T細胞中MAPK (JNK)信號轉導通路,，因此還具 有很強的抗炎及抗氧化作用；此外還可抑制NF-κB和活化蛋白-1 的激活〔17〕,，并阻斷活化T細胞中IL-12誘導JAK2,、Tyk2、STAT3,、STAT 4 Tyr-P,。?
3.2.5 除莠霉素A（herbimycin A）：除莠霉素A是一種PTK抑制劑,能阻斷1型胰島細胞中 STAT1與DNA的結合，還可影響NF-κB信號傳導通路，并部分抑制腎小管源性細 胞中牛血清蛋白誘導NF-κB與DNA結合活性〔18〕,。?
3.2.6四羥反式芪（piceatannol）：四羥反式芪為植物的次級天然產(chǎn)物,，其分子式為3、4,、3,、5，-羥基-反式-苯乙烯,，能抑制PTK,。在體外實驗中，四羥反式芪可阻斷IFN-α誘 導 STAT3和STAT5 Tyr-P,，并抑制IFN-α誘導JAK1和IFNAR1 Tyr-P,，但對STAT1、STAT2磷酸化無 明顯影響〔19〕,。四羥反式芪還能特異性阻斷Syk/ZAP70激酶家族成員,，但并非通過 拮抗Syk/Z AP70激酶家族成員來影響STAT1或STAT3的活化。因為STAT3可在不表達Syk激酶的變異Jurkat 細胞中活化,，而四羥反式芪仍可特異性阻斷變異Jurkat細胞中STAT3活化,。?
3.2.7 乙醇（ethanol）：Nguyen等〔20〕發(fā)現(xiàn)乙醇可有效抑制IF N-β或IFN-γ誘導的肝細胞 STAT1 Tyr-P，并對其作用機制進行了探討,。他們發(fā)現(xiàn)酪氨酸磷酸酶以及泛素-蛋白酶體途徑 均未參與乙醇的抑制作用,。
非選擇性PTK釩酸鈉不影響乙醇抑制STAT1 Tyr-P；同樣 ,，蛋白酶阻斷劑也不能影響乙醇抑制STAT1的Tyr-P,。乙醇可以增強肝細胞中IF N-β或IFN- γ誘導p42/44 MAPK的活化，并顯著增強了蛋白激酶C的激活,，而抑制蛋白激酶C的活性可以 拮抗乙醇對STAT1的抑制反應,。這說明蛋白激酶C可能參與乙醇抑制STAT1的Tyr- P作用。?
3.2.8 染色木黃酮（genistein）：其分子式為5,，7,，4，- 三羥基異黃酮,，是一種非特異性 PTK抑制劑,。體外實驗證明，聯(lián)合使用AG490和染色木黃酮可阻斷人MRC5結締組織細胞中由二 價銅離子氧化低密度脂蛋白誘導JAK2,、STAT1及STAT3的活化〔21〕,。染色木黃酮還能 抑制STA T1和STAT3進入細胞核內與DNA結合，并競爭性阻斷ATP與酪氨酸磷酸激酶結合〔 10〕,，非競爭性阻斷底物和酪氨酸磷酸激酶結合,。?
4 JAKs及STATs抑制劑的應用?
JAKs-STATs途徑廣泛存在于機體內各種組織細胞內,，尤其對淋巴細胞系的分化 、增殖,、抗感 染具有重要作用,，并參與多種炎癥因子的相互作用和信號轉導〔1,2〕。該通路的異 ?；罨c 多種疾病密切相關,，尋找與篩選JAKs-STATs途徑抑制劑能有助于深入研究JAK s-STATs的調控機制，進而為防治相關疾病提供新的藥物及手段,。?
4.1 JAKs-STATs途徑抑制劑在腫瘤治療方面的應用：
JAKs-STATs途徑抑制劑屬于PTK抑制劑,，而該酶是癌基因蛋白和原癌蛋白家族 成員，在細胞 的正常以及非正常增生中起著重要作用,。腫瘤的發(fā)生和生長都離不開PTK,，因此,，JAKs-STATs抑制劑通過拮抗PTK而抑制腫瘤的生長,，具有明顯的抗腫瘤效應。?
4.1.1 JAKs及STATs抑制劑用于血液腫瘤的治療：①Marley 等 〔22〕比較了STI571,、AG490 ,、法呢脂轉位酶抑制劑（FTI）、IFN-α,、全反式視磺酸（ATRA）等藥物單獨及 聯(lián)合應用治療 慢性髓性白血病的效果,。結果表明，STI571+FTI,、STI571+AG490以及IFN-α+AT RA具有協(xié)同 效應,，能顯著抑制白血病細胞克隆增殖，這3種組合對慢性髓性白血病療效更佳,。②已證實 ,，HMBA可暫時性抑制鼠紅白血病細胞內的JAK1、JAK2 Tyr-P〔15〕,。JAK 1,、JAK2活化是鼠紅 白血病細胞增殖的必要條件，HMBA抑制白血病細胞JAK1,、JAK2的活化,，可誘導白血病細胞分 化，向良性轉化,。該結果初步提示JAKs抑制劑可能有助于人紅白血病的臨床治療,。③WHI - P131是JAK3特異性抑制劑〔12〕，能誘導JAK3表達陽性的人白血病細胞系NALM-6和LC1發(fā)生凋 亡,。已經(jīng)證實,，WHI-P131能抑制許多白血病細胞系的克隆形成及增長,。急性原 始淋巴細胞白 血病是兒童白血病中常見的病種，WHI-P131有可能成為急性原始淋巴細胞 白血病新藥研發(fā)的基礎,。?
4.1.2 JAKs及STATs抑制劑用于神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚腫瘤的治療：①JAKs-STATs途徑可在腫 瘤細胞中活化,，影響腫瘤細胞的分化。JAKs及STATs（除外JAK3和Tyk2）蛋白在人正常硬腦 膜和腦膜瘤細胞中均有表達,，但腦膜瘤細胞中的表達量顯著高于正常腦膜細胞〔23 〕,。JA Ks和STATs家族蛋白可能是腦腫瘤細胞中重要的效應因子。如STAT3表達與腫瘤細胞分化程度 有一定聯(lián)系,，其持續(xù)活化可上調抗凋亡基因Bcl-Xl的表達,，阻止細胞凋亡。 具有阿霉素耐 藥性的神經(jīng)母細胞瘤能分泌一種抗凋亡因子,，可以激活STAT3,，從而減少神經(jīng)母細胞瘤凋亡 〔 24〕。有資料證實,，STAT3持續(xù)活化與多種腫瘤的發(fā)生有關,，頭頸部鱗狀細胞癌的發(fā)生也 與ST AT3活化密切相關〔25〕。但另一方面,，IFNs必須通過激活JAKs-STATs途 徑來發(fā)揮抗病毒和抗 細胞增生作用,，IFN-α不能抑制JAKs-STATs信號轉導通路失效的黑 色素瘤細胞的生長。②應 用JAKs及STATs抑制劑可干擾腫瘤細胞的信號轉導,，促進腫瘤細胞凋亡,。AG490是JAK/STAT3 信號轉導通路的抑制劑，能拮抗神經(jīng)母細胞瘤細胞中STAT3活化,，從而下調抗凋亡基因Bcl-X l的表達,，促進腫瘤細胞在阿霉素的作用下凋亡。此外,，STAT3蛋白在人口腔鱗狀細胞癌細胞 中表達增高,，使用STAT3抑制劑下調STAT3蛋白表達后，人口腔鱗狀細胞癌細胞的生長受到顯著抑制,。?
4.2 JAKs-STATs途徑抑制劑在膿毒癥治療方面的應用：
JAKs-STATs途徑在膿毒癥時活化,，參與許多重要細胞因子（TNF-α 、IL-1,、IL-10,、IFN-γ等 ）的信號轉導及調控，是它們共同的信號轉導及調控通路之一,。TNF-α,、IL-1是膿毒癥發(fā)病 中的重要致炎細胞因子，IL-10則為重要的抗炎細胞因子,，可有效地抑制內毒 素誘導巨噬細胞 產(chǎn)生TNF-α,，但IL-10必須通過JAK1和STAT3才能發(fā)揮作用,，缺 少任何一個均不能起到抑制效 應〔26〕?；罨腟TAT3又可與IL-10基因啟動子上的基序相結合,，反饋 調節(jié)IL-10基因的表達 ；IFN-γ可以明顯增強內毒素對小鼠的毒性,，其作用通過JAK1,、JAK2與STA T1信號轉導，還與增 加TNF-α,、IL-1釋放有關,。因此抑制JAKs-STATs途徑 活化可能影響膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展過程 。在盲腸結扎穿孔致膿毒癥模型中,，STAT4和STAT6基因敲除小鼠的死亡率比正常小鼠低 〔27〕 ,。基因敲除小鼠炎癥反應輕,，腹腔中IL-12,、TNF-α及巨噬細胞源 性趨化因子濃度低于正常對 照小鼠，且基因敲除小鼠肝,、腎損害減輕,，預后明顯改善。另據(jù)報道,，非特異性JAKs-STATs途徑抑制劑染色木黃酮可下調膿毒癥大鼠血清中TNF-α的水平，肺組織中 誘生型一氧化 氮合酶和環(huán)氧合成酶-2的表達也受到抑制,。同時,，染色木黃酮可降低膿毒癥大 鼠的循環(huán)衰竭 和多器官功能障礙的發(fā)生率，并改善膿毒癥大鼠的預后,。在燙傷后金黃色葡萄球菌感染致膿 毒癥大鼠模型中,，我們觀察了應用JAK2抑制劑AG490和STAT3抑制劑雷帕霉素的干預效果。結 果顯示,，AG490和雷帕霉素早期干預均能夠顯著降低燙傷膿毒癥大鼠肝組織TNF-αmRNA表達峰值,，AG490處理后2 h肝組織TNF-α的蛋白水平也有所下降； 同時 ,，血清丙氨酸 轉氨酶,、天 冬氨酸轉氨酶亦顯著降低。提示膿毒癥早期抑制JAK/STAT通路的活化有助于減輕肝組織炎 癥反應及急性肝損害〔28〕,。?
總之,，JAKs-STATs途徑是細胞信號轉導途徑中非常重要的一條通路，在調控機 體一系列生理 與病理反應中發(fā)揮關鍵作用,，如何有效地調控JAKs-STATs途徑對于許多疾病的 防 治有重要意義,。因此,，JAKs及STATs抑制劑的開發(fā)與利用可能具有廣泛的臨床應用價值。?

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作者簡介：劉輝(1977-),，男(漢族),，湖南省人，碩士研究生,。