自20世紀(jì)90年代以來,干細(xì)胞技術(shù)的出現(xiàn)與成熟,為缺血性心臟病特別是心肌梗死治療帶來曙光。早期研究結(jié)果似乎都振奮人心,然而近期研究結(jié)果顯示,骨髓干細(xì)胞(BMC)移植引起的心臟功能改善并不如意想中的那么明顯,而且有研究顯示,移植的干細(xì)胞可引起心律失常,、微梗死,、加重支架內(nèi)再狹窄等。干細(xì)胞能否再生梗死心肌,干細(xì)胞治療是否安全,如何客觀評價其移植療效,其確切作用機(jī)制如何,干細(xì)胞治療心梗究竟距臨床廣泛應(yīng)用還有多遠(yuǎn)?

        一,、干細(xì)胞治療效果的差異

        干細(xì)胞移植效果一直是最熱門的話題,。目前臨床用于治療心梗的BMC類型,主要為骨髓單個核細(xì)胞(BM-MNC),、內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC),、AC133+細(xì)胞和細(xì)胞因子(G-CSF)動員等,。

        綜合近2年臨床試驗結(jié)果可見,細(xì)胞移植改善梗死心臟功能的療效并不理想,BM-MNC移植使左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)升高在5%左右,EPC移植升高不到10%,移植MSC也不過20%。AC133+細(xì)胞移植雖然能改善患者生活質(zhì)量和梗死心肌血流灌注,但并不明顯提高局部收縮性能,。G-CSF動員僅提高10%的梗死心臟功能,。移植新鮮未分離的骨髓細(xì)胞并不明顯改善心臟功能,也未發(fā)生分化。

        對上述研究的分析顯示,這些細(xì)胞移植引起的心臟功能差異似乎與細(xì)胞純度有關(guān),。我們的動物實驗表明,純化的骨髓單克隆間充質(zhì)細(xì)胞移植較目前臨床常用的未純化MSC和BM-MNC移植更能提高心梗大鼠的療效,。由此可見,BMC移植的療效仍有待進(jìn)一步提高,而供體細(xì)胞的選擇和改良是決定干細(xì)胞移植效果的關(guān)鍵。但是,由于其分離純化和證實方法千差萬別,目前報告從骨髓中得到的單克隆細(xì)胞也各式各樣,導(dǎo)致實驗結(jié)果非?；靵y,難以比較,因此亟待識別BMC的確切標(biāo)志物,也有待大規(guī)模動物實驗證實這些經(jīng)純化的干細(xì)胞的有效性和臨床可行性,。也有人認(rèn)為療效與基礎(chǔ)心臟功能狀況、樣本量少和移植細(xì)胞數(shù)量有關(guān),。

        二  干細(xì)胞治療安全性的質(zhì)疑

        以往人們對于干細(xì)胞移植的安全性爭論主要集中在胚胎干細(xì)胞和骨骼肌干細(xì)胞,但隨著研究的深入,最近發(fā)現(xiàn),BMC移植并不如先前認(rèn)為的那樣安全可靠,G-CSF動員有加重支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險,  BM-MNC,、MSC移植均存在潛在風(fēng)險。Vulliet等發(fā)現(xiàn),冠脈內(nèi)移植MSC會引起冠脈微梗死,。Yoon等發(fā)現(xiàn),注射未分選的骨髓細(xì)胞到急性梗死心肌會誘發(fā)心肌嚴(yán)重鈣化,而注射經(jīng)克隆純化的骨髓多潛能干細(xì)胞卻不會,。Davidoff等發(fā)現(xiàn),骨髓細(xì)胞有形成腫瘤血管之虞,Rubio等也發(fā)現(xiàn),MSC在體外經(jīng)長期培養(yǎng)可自發(fā)形成腫瘤樣細(xì)胞。Zhang等的研究顯示,移植干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞,可因這些細(xì)胞遷移到正常心肌中而加速梗死周邊心肌細(xì)胞缺血,加重心肌細(xì)胞死亡,。

        各種移植路徑存在各自優(yōu)點和缺陷,心外膜下肌內(nèi)注射最為直接可靠,便于術(shù)后分化細(xì)胞鑒定,但需要開胸手術(shù),某些心衰晚期病人可能難以承受,且會誘發(fā)心律失常,、引起細(xì)胞回漏等不良反應(yīng)。心內(nèi)膜下肌內(nèi)注射雖不需開胸手術(shù),但卻要求有相當(dāng)高的介入技術(shù),注射位置較難固定,有致心律失常和心臟穿孔的潛在危險,高壓注射可引起移植細(xì)胞壞死,經(jīng)冠脈內(nèi)注射較為直接且創(chuàng)傷較少,。新型介入設(shè)備是目前最常用的移植方式,但是它需要高濃度細(xì)胞,且必須在介入操作下才能完成;靜脈途徑接近于無創(chuàng),但大量細(xì)胞可能隨著血流遷移至其他器官,引起遠(yuǎn)隔器官不必要的血管新生,可能導(dǎo)致血管瘤,、視網(wǎng)膜血管增生等并發(fā)癥。

        因此,對于干細(xì)胞移植治療心梗的安全性和療效評價,有待于擴(kuò)大樣本量,成立BMC“可塑性”臨床研究協(xié)作組,開展多中心,、大樣本,、隨機(jī)雙盲對照研究,結(jié)合更先進(jìn)影像檢查技術(shù),并進(jìn)行長期隨訪,才能做出最后評定。

        三,、干細(xì)胞作用機(jī)制的爭議

        通常認(rèn)為BMC的作用機(jī)制主要與細(xì)胞分化,、細(xì)胞融合、血管新生等有關(guān),。但Castro,、Nygren、Murry和Balsam等的研究表明,干細(xì)胞移植并沒有再生心肌和血管的效應(yīng),。我們的研究提示,骨髓細(xì)胞移植可不同水平地上調(diào)VEGF及其受體Flk-1表達(dá),持續(xù)穩(wěn)定地促進(jìn)血管新生,促進(jìn)缺血心臟功能恢復(fù);在骨髓細(xì)胞移植早期,BM-MNC移植能上調(diào)細(xì)胞保護(hù)性蛋白表達(dá),促進(jìn)急性缺血心臟功能恢復(fù),。也有學(xué)者認(rèn)為,骨髓細(xì)胞可作為一種支持細(xì)胞,分泌血管生長因子,促進(jìn)宿主內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖分化,增強(qiáng)血管生成。還有人認(rèn)為與受體自身干細(xì)胞動員,、缺血心肌周圍細(xì)胞增殖,、缺血心臟分泌細(xì)胞因子等有關(guān),。最近Harada等發(fā)現(xiàn),G-CSF通過促進(jìn)上調(diào)心肌細(xì)胞G-CSF受體,激活Jak/Stat  途徑,抑制梗死心臟心肌細(xì)胞凋亡,抑制心梗后左室重構(gòu)?？梢?干細(xì)胞作用機(jī)制還有待深入探明,。

        目前,有關(guān)干細(xì)胞移植的研究還有許多問題仍未涉及,如移植的干細(xì)胞數(shù)量與功能的關(guān)系,移植的干細(xì)胞在受體組織轉(zhuǎn)歸和長期命運,其合適的生存微環(huán)境能力,干細(xì)胞移植效果與受體的年齡、性別,、種族等的關(guān)系等,。

        干細(xì)胞研究方興未艾,前景廣闊,作為一種嶄新的生物學(xué)療法,有待于我們研究的內(nèi)容很多很多。