來自復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)藥科學(xué)研究院,，香港科技大學(xué)，新加坡分子與細(xì)胞生物學(xué)研究院等處的研究人員獲得了真核細(xì)胞內(nèi)吞及分泌作用的關(guān)鍵因子：SNARE蛋白跨膜調(diào)控的最新研究進展,。這對于了解真核細(xì)胞內(nèi)吞及分泌過程中跨膜機制具有重要的意義，這一研究成果公布在Cell子刊Molecular Cell雜志上,。
SNARE蛋白家族是所有真核細(xì)胞內(nèi)吞及分泌作用的關(guān)鍵因子,由其介導(dǎo)的運輸囊泡膜與靶膜的錨靠、融合確保了各種胞內(nèi)蛋白的定向運輸,，從而保證了細(xì)胞生命活動的正常進行,。絕大多數(shù)SNARE蛋白通過它們的跨膜結(jié)構(gòu)域永久地錨定在膜上,，但是含有l(wèi)ongin結(jié)構(gòu)域的SNARE蛋白Ykt6通過其雙重脂質(zhì)化末端,，可同時存在于細(xì)胞內(nèi)膜上和胞質(zhì)中。胞質(zhì)中的Ykt6 由于其longin結(jié)構(gòu)域與core結(jié)構(gòu)域的直接結(jié)合而采取自抑構(gòu)象,，使得胞質(zhì)態(tài)的Ykt6沒有膜融和活性,，然而此自抑制現(xiàn)象的分子機制尚不清楚。
在這篇文章中,，研究人員通過解析大鼠Ykt6全長蛋白與脂肪酸分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn),，未結(jié)合脂質(zhì)的Ykt6具有多重構(gòu)象，其中只有少量處于閉合狀態(tài),。一旦單脂質(zhì)化（羧基端Cys195法呢?；?，Ykt6的SNARE core結(jié)構(gòu)域?qū)⑿纬伤膫€不連續(xù)的螺旋結(jié)構(gòu)包圍在longin結(jié)構(gòu)域表面，構(gòu)成一個緊密的球狀結(jié)構(gòu),，在溶液中主要以閉合的構(gòu)像存在,。脂肪酸鏈包埋在longin結(jié)構(gòu)域和SNARE core結(jié)構(gòu)域之間的疏水口袋中,，對穩(wěn)定Ykt6的閉合自抑制構(gòu)像起到了關(guān)鍵作用。
這些研究表明,，在Ykt6介導(dǎo)的膜融合過程中,，依賴于脂質(zhì)修飾的胞質(zhì)/膜循環(huán)是最重要的調(diào)節(jié)環(huán)節(jié),。Ykt6的構(gòu)像和功能的動態(tài)性質(zhì)很可能是通過longin結(jié)構(gòu)域，SNARE core結(jié)構(gòu)域和共價相連的脂質(zhì)末端三者之間的協(xié)同作用來調(diào)控,。另一方面,，這一研究還表明，后修飾的法呢?；藚⑴c其傳統(tǒng)意義的膜錨定過程,，還可積極調(diào)控Ykt6的膜融合功能。
之前來自耶魯大學(xué)等處的研究人員也獲得了SNARE蛋白相關(guān)的研究成果,，他們測試了病原菌所表達(dá)的SNARE-like蛋白,，這些蛋白可以和真核細(xì)胞SNARE蛋白相互作用，并使細(xì)胞膜融合朝著利于病原菌生存的方向改變,。衣原體和軍團菌表達(dá)的SNARE-like蛋白分別為IncA和IcmG/DotF，均能抑制真核細(xì)胞SNARE蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞融合,。
根據(jù)觀察結(jié)果可以看出,，細(xì)胞內(nèi)病原體所表達(dá)的SNARE蛋白抑制劑能夠阻斷溶酶體和病原菌的融合,。因此，這種SNARE-like蛋白或可成為治療諸如衣原體等這類病原微生物感染的新靶標(biāo),。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Molecular Cell doi：10.1016/j.molcel.2010.01.024
Lipid-Induced Conformational Switch Controls Fusion Activity of Longin Domain SNARE Ykt6
Wenyu Wen, Jiang Yu, Lifeng Pan, Zhiyi Wei, Jingwei Weng, Wenning Wang, Yan Shan Ong, Ton Hoai Thi Tran, Wanjin Hong, Mingjie Zhang
While most SNAREs are permanently anchored to membranes by their transmembrane domains, the dually lipidated SNARE Ykt6 is found both on intracellular membranes and in the cytosol. The cytosolic Ykt6 is inactive due to the autoinhibition of the SNARE core by its longin domain, although the molecular basis of this inhibition is unknown. Here, we demonstrate that unlipidated Ykt6 adopts multiple conformations, with a small population in the closed state. The structure of Ykt6 in complex with a fatty acid suggests that, upon farnesylation, the Ykt6 SNARE core forms four α helices that wrap around the longin domain, forming a dominantly closed conformation. The fatty acid, buried in a hydrophobic groove formed between the longin domain and its SNARE core, is essential for maintaining the autoinhibited conformation of Ykt6. Our study reveals that the posttranslationally attached farnesyl group can actively regulate Ykt6 fusion activity in addition to its anticipated membrane-anchoring role.
