在一項使人們進一步了解帕金森氏病的原因的研究中，研究人員報告說,，帕金森氏病患者的腦細胞丟棄了其產(chǎn)能的細胞器：線粒體,。燃料供應(yīng)的中斷對腦細胞具有毀滅性的影響，因為腦細胞所消耗的能量占了整個機體能耗的約20%,，盡管腦子所占的重量僅為體重的2%,。
這些發(fā)現(xiàn)表明,，早期使用FDA已經(jīng)批準的藥物來增強線粒體的功能也許可預(yù)防或延遲帕金森氏病的起病時間。該項研究將在《科學-轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志創(chuàng)刊一周年紀念的那一期雜志中發(fā)表,，時間是2010年10月6日（周三）,。《科學-轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志是由美國科學促進會（AAAS）這一非盈利科學協(xié)會發(fā)行的,。
全世界各地大約有5百萬人罹患帕金森氏病,，這一無情的疾病在出現(xiàn)其標志性的癥狀（如震顫、肌肉強直和運動遲緩）之前許多年便已經(jīng)開始摧毀其多巴胺能神經(jīng)元了,。因此,，人們急需的可延緩或中止該疾病的藥物如果能夠在疾病早期服用的話（即在過多的多巴胺能神經(jīng)元死亡之前服用的話），將會給患者帶來最大的裨益,。
布里格姆婦女醫(yī)院及哈佛醫(yī)學院的Clemens Scherzer及其一個國際性的研究小組如今證明,，帕金森氏病的根本原因可能存在于與能量產(chǎn)生有關(guān)的10個基因組中，它使得腦中的神經(jīng)元與它們的線粒體及相關(guān)的產(chǎn)能通路“脫離”,。
這些基因組是由PGC-1alpha基因這一主調(diào)控基因控制的,。此外，該研究顯示,，這些基因的異常表達可能出現(xiàn)在帕金森氏病的初期階段,，即在癥狀出現(xiàn)之前很久。因此,，如果以PGC-1alpha基因作為治療標靶可能會是一種減緩或中止最早期帕金森氏病發(fā)展的有效的方法,，從而避免造成患者腦子的永久性的損傷及神經(jīng)元喪失。
Scherzer說：我們的研究中的令我最興奮的結(jié)果是所發(fā)現(xiàn)的PGC-1alpha可作為對帕金森氏病進行早期干預(yù)的一種新的治療標靶,。PGC-1alpha是一個可激活數(shù)百個線粒體基因（其中包括許多在線粒體中所需的用來維持和修復(fù)該動力工廠的基因）的總開關(guān),。
FDA已經(jīng)批準的可激活PGC-1alpha的藥物已經(jīng)用于諸如糖尿病等廣泛存在的疾病。這些藥物可快速啟動人們開發(fā)新的抗巴金森氏病的藥物,，而無須從頭開始研發(fā)有關(guān)的藥物,；制藥公司也許可以清理他們的藥庫并發(fā)現(xiàn)看來能夠以腦中PGC-1alpha 作為標靶的相像的藥物。
Katrina Kelner編輯說：“在我們圓滿完成我們第一年的雜志發(fā)行的時候,，Zheng等人所開展的這項新的研究成了《科學-轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志的范例：應(yīng)用來自諸如神經(jīng)科學,、基因組學和生物信息學等不同領(lǐng)域的知識和技術(shù)以做出新的發(fā)現(xiàn)。”
以前曾經(jīng)有研究將線粒體活性的缺陷與帕金森氏病聯(lián)系在一起,，但這些研究通常沒有像Scherzer及其同事現(xiàn)在所報告的那樣提供人們?nèi)绱巳娑鞔_的基因組。這些科研人員分析了來自死亡的帕金森氏病患者的185例組織標本中的一個叫做黑質(zhì)的腦的部分,。
黑質(zhì)（拉丁文的意思是“黑色物質(zhì)”）含有會產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元,。Scherzer及其同僚用一種激光束將巴金森氏病患者的異常的多巴胺神經(jīng)元精準地切割出來。接著,，該研究團隊觀察了在這些多巴胺神經(jīng)元中的基因活性并找到了與巴金森氏病相關(guān)的基因組（即與某一種生物學過程有關(guān)的各組基因）,。在這一絕妙的分析結(jié)束之時,，與巴金森氏病有關(guān)聯(lián)的10個基因組出現(xiàn)了。所有這些基因組都有一個共同的線索：它們都與主調(diào)節(jié)基因PGC-1alpha有關(guān),。
這10個基因組所編碼的蛋白與線粒體功能及能量產(chǎn)生等細胞過程有關(guān),。抑制這些基因可能會嚴重損害腦能量代謝所需的成分。這些成分之一是電子傳遞鏈,，這是一組由線粒體控制的產(chǎn)生細胞功能所需能量的反應(yīng),。其它的研究曾經(jīng)提示，組成電子傳遞鏈的5種復(fù)合物中的一種在巴金森氏病中出現(xiàn)功能障礙,。然而,，Scherzer及其同事所發(fā)現(xiàn)的不是一種，而是幾乎所有的線粒體所需的建立電子傳遞鏈的成分都有缺陷,。
為什么對能量依賴度如此高的腦子會拋棄其所有的產(chǎn)能細胞器呢,？這看來是巴金森氏病的核心之謎。有人認為,，線粒體的活性可能受到基因及環(huán)境的一種組合影響,。
文章的資深作者Clemens Scherzer是哈佛醫(yī)學院的神經(jīng)內(nèi)科助理教授。他說：“我相信,，環(huán)境中的化學物質(zhì),、風險基因和年齡老化，這些因素如果單獨來看都會有小的影響,，但它們的組合可能會導致我們在常見的巴金森氏病中所發(fā)現(xiàn)的電子傳遞鏈的廣泛的缺陷,，而多巴胺神經(jīng)元可能對這種缺陷有著固有的易感性。”
《科學－轉(zhuǎn)化醫(yī)學》是在2009年10月7日作為《科學》雜志家族的一個新的成員而開始發(fā)行的,，其宗旨是幫助加快基礎(chǔ)研究在診所和醫(yī)院中的應(yīng)用,。該雜志的服務(wù)對象有從學術(shù)界到工業(yè)界的科學家以及醫(yī)生、監(jiān)管機構(gòu)和政策制定者,。其目標是為了幫助科研人員能夠更有效地獲取并應(yīng)用來自眾多不同領(lǐng)域的新的發(fā)現(xiàn),。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦英文摘要：
Sci Transl Med DOI: 10.1126/scitranslmed.3001059
PGC-1α, A Potential Therapeutic Target for Early Intervention in Parkinson’s Disease
Bin Zheng1, Zhixiang Liao1, Joseph J. Locascio2, Kristen A. Lesniak3, Sarah S. Roderick1, Marla L. Watt3, Aron C. Eklund1,4, Yanli Zhang-James5, Peter D. Kim6, Michael A. Hauser7, Edna Grünblatt8, Linda B. Moran9, Silvia A. Mandel10, Peter Riederer8, Renee M. Miller11, Howard J. Federoff12, Ullrich Wüllner13, Spyridon Papapetropoulos14,15, Moussa B. Youdim10,16, Ippolita Cantuti-Castelvetri2, Anne B. Young2, Jeffery M. Vance17, Richard L. Davis18, John C. Hedreen19, Charles H. Adler20, Thomas G. Beach21, Manuel B. Graeber22, Frank A. Middleton18, Jean-Christophe Rochet3, Clemens R. Scherzer1,23,* and the Global PD Gene Expression (GPEX) Consortium
Parkinson’s disease affects 5 million people worldwide, but the molecular mechanisms underlying its pathogenesis are still unclear. Here, we report a genome-wide meta-analysis of gene sets (groups of genes that encode the same biological pathway or process) in 410 samples from patients with symptomatic Parkinson’s and subclinical disease and healthy controls. We analyzed 6.8 million raw data points from nine genome-wide expression studies, and 185 laser-captured human dopaminergic neuron and substantia nigra transcriptomes, followed by two-stage replication on three platforms. We found 10 gene sets with previously unknown associations with Parkinson’s disease. These gene sets pinpoint defects in mitochondrial electron transport, glucose utilization, and glucose sensing and reveal that they occur early in disease pathogenesis. Genes controlling cellular bioenergetics that are expressed in response to peroxisome proliferator–activated receptor γ coactivator-1α (PGC-1α) are underexpressed in Parkinson’s disease patients. Activation of PGC-1α results in increased expression of nuclear-encoded subunits of the mitochondrial respiratory chain and blocks the dopaminergic neuron loss induced by mutant α-synuclein or the pesticide rotenone in cellular disease models. Our systems biology analysis of Parkinson’s disease identifies PGC-1α as a potential therapeutic target for early intervention.
