長久以來科學家們都確認杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是由于dystrophin單基因突變而引起的一種破壞性疾病,。Dystrophin蛋白在維持肌肉完整性中發(fā)揮關鍵性的作用；當機體缺失Dystrophin時,，肌肉則極其容易受到損害,。然而近日來自斯坦福大學的研究人員在Cell雜志上發(fā)表論文稱當骨骼肌干細胞不再發(fā)揮修復功能時，疾病的癥狀才會顯現(xiàn),。從而表明杜氏肌營養(yǎng)不良癥實質(zhì)上可能是一種干細胞疾病。
“這表明杜氏肌營養(yǎng)不良癥并不僅僅是一種dystrophin缺乏性單基因遺傳病,，它還是一種干細胞疾病,，”研究的負責人、斯坦福大學醫(yī)學院Helen Blau說道：“這意味著要成功地治療這種疾病不能僅僅靶向肌纖維,，可能還需要靶向肌肉干細胞,。”
“新發(fā)現(xiàn)對研究人員找到疾病的治療方法和最適當?shù)闹委煏r間具有重要的意義，”論文的通訊作者,，加州大學舊金山分校的Jason Pomerantz說：“它預示著僅僅采用鍛煉肌肉或增強肌肉功能的治療方法,，而無視干細胞的作用將有可能導致失敗，甚至可能加速疾病惡化,。這就如同在油缸已無汽油的情況下,，無論怎么使勁地踩油門踏板都是無濟于事的。”
“此外這一發(fā)現(xiàn)還揭開了過去25年的一個不解之謎,，即遺傳缺陷小鼠僅顯示輕微或無癥狀表現(xiàn)的原因,。由于這種現(xiàn)象的存在一直以來都沒有研究人員利用小鼠模型開展杜氏肌營養(yǎng)不良癥的病理生理學或相關治療的研究。”Blau說：“此外人們可能還認為小鼠體積較小,，壽命也不夠長,，因此不適合用于解析這種疾病。這種觀念一直延續(xù)到現(xiàn)在,。”
在新研究中研究人員證實是由于小鼠和人類的染色體特征導致了兩個物種之間疾病癥狀的差異,。小鼠染色體頂端重復DNA區(qū)域又稱作端粒相對于人類更長一些。Blau和她的研究小組成員發(fā)現(xiàn)帶有dystrophin突變基因和縮短端粒的小鼠通常都表現(xiàn)出較嚴重的疾病癥狀，并且隨著年齡的增長病情不斷惡化,，就跟人類患者的表現(xiàn)一樣,。
端粒在細胞中主要是起保護染色體的作用，端粒的長度隨著細胞分裂而逐漸縮短,。當其縮短至一定的長度時,，可啟動細胞內(nèi)事件導致細胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)端粒較長的小鼠體內(nèi)的肌肉干細胞有著更持久的效力和更強大的能力修復dystrophin缺陷所導致的肌肉損傷,。
“端粒較短的小鼠則表現(xiàn)出了這個疾病的所有特性,，”Blau說：“這些動物無法在跑臺上跑動，它們的力量明顯減弱,，它們的膈肌變薄,。并且在肌肉衰弱的同時還伴隨著肌肉干細胞再生能力下降。”
“dystrophin喪失導致了肌肉持續(xù)的損傷,。而當干細胞耗盡時,，癥狀就會出現(xiàn)。這些小鼠陷入了一種惡性循環(huán)即損傷,、修復,、再損傷、再修復直至修復能力耗盡,。而那些端粒較短的小鼠會更早耗盡它們的修復能力,，”Pomerantz說。
而當研究人員將分離的健康肌肉干細胞移植到患病小鼠體內(nèi)時,，疾病的癥狀出現(xiàn)了減輕的跡象,。
“這是第一次將小鼠作為研究該疾病的模型系統(tǒng)。新型的小鼠模型改變了我們研究疾病生理病理學的方式,，”論文的第一作者Foteini Mourkioti說道：“現(xiàn)在我們知道肌肉干細胞是杜氏肌營養(yǎng)不良癥的重要影響因素,。并且我們已經(jīng)開始在考慮利用一些更精確的方法來治療這一疾病。僅僅修復肌肉的治療方法有可能只能發(fā)揮短期的作用,，甚至根本不發(fā)揮作用,。事實上，它還會更快耗盡肌肉干細胞從而導致疾病加重,。時間的選擇也是一個非常關鍵的因素,。”
“治療的策略應該是在DMD患者人生的最初幾年就及早地對他們進行干預治療，這相對于晚期已經(jīng)出現(xiàn)組織衰竭才來治療無疑會有更好的治療效果,，”文章的第一作者,、桑福德-伯納姆醫(yī)學研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）的Alessandra Sacco說道。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Cell DOI: 10.1016/j.cell.2010.11.039
Short Telomeres and Stem Cell Exhaustion Model Duchenne Muscular Dystrophy in mdx/mTR Mice
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Alessandra Sacco1, 4, 5, Foteini Mourkioti1, 4, Rose Tran1, Jinkuk Choi2, Michael Llewellyn3, Peggy Kraft1, Marina Shkreli2, Scott Delp3, Jason H. Pomerantz1, 6, , , Steven E. Artandi2 and Helen M. Blau1, ,
1 Baxter Laboratory for Stem Cell Biology, Department of Microbiology and Immunology, Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA
2 Department of Medicine, Cancer Biology Program, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA
3 BioX Program, James H. Clark Center for Biomedical Engineering and Science, Stanford University, CA 94305, USA
Received 18 May 2010; revised 18 September 2010; accepted 2 November 2010. Published online: December 9, 2010. Available online 9 December 2010.
Summary
In Duchenne muscular dystrophy (DMD), dystrophin mutation leads to progressive lethal skeletal muscle degeneration. For unknown reasons, dystrophin deficiency does not recapitulate DMD in mice (mdx), which have mild skeletal muscle defects and potent regenerative capacity. We postulated that human DMD progression is a consequence of loss of functional muscle stem cells (MuSC), and the mild mouse mdx phenotype results from greater MuSC reserve fueled by longer telomeres. We report that mdx mice lacking the RNA component of telomerase (mdx/mTR) have shortened telomeres in muscle cells and severe muscular dystrophy that progressively worsens with age. Muscle wasting severity parallels a decline in MuSC regenerative capacity and is ameliorated histologically by transplantation of wild-type MuSC. These data show that DMD progression results, in part, from a cell-autonomous failure of MuSC to maintain the damage-repair cycle initiated by dystrophin deficiency. The essential role of MuSC function has therapeutic implications for DMD.
