1月31日,，國際知名學(xué)術(shù)期刊 PNAS 在線發(fā)表了中科院上海生科院生化與細(xì)胞所李林研究組的最新研究成果,。在這項(xiàng)工作中,，李振斐和聶芬等人闡明了組蛋白H4第20位賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶SET8在Wnt信號通路激活過程中發(fā)揮的功能及其作用機(jī)制,。
Wnt信號通路是生物早期發(fā)育過程中一個(gè)保守的信號通路,。Wnt信號的紊亂會(huì)引發(fā)腫瘤等多種疾病的產(chǎn)生,。糖蛋白Wnt與受體Frizzled和LRP5/6結(jié)合后,，可以穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的b-catenin積累并進(jìn)一步促進(jìn)b-catenin入核，通過TCF4家族轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo),，開啟下游基因的轉(zhuǎn)錄,。多種轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)蛋白參與到了這一轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)過程中，提供了Wnt信號通路的細(xì)胞類型,、發(fā)育時(shí)空等的精細(xì)調(diào)節(jié),。因此,，對轉(zhuǎn)錄因子水平調(diào)節(jié)的探索一直是Wnt信號通路研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，吸引了很多人的注意力,。
組蛋白的甲基化在基因轉(zhuǎn)錄的過程中發(fā)揮了重要調(diào)控作用,。但是組蛋白H4上唯一可以被甲基化修飾的賴氨酸位點(diǎn)，第20位賴氨酸,，它的單甲基化修飾（H4K20me-1）與基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)系一直存在爭議,。李林研究組的研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)，Wnt信號被激活時(shí),，靶基因啟動(dòng)子區(qū)會(huì)出現(xiàn)H4K20me-1修飾的富集,。該組蛋白修飾在靶基因啟動(dòng)子區(qū)隨時(shí)間呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)變化，變化趨勢和b-catenin類似,。負(fù)責(zé)催化形成H4K20me-1的組蛋白單甲基轉(zhuǎn)移酶SET8在斑馬魚,、小鼠和人的細(xì)胞中參與了Wnt信號通路激活的過程。Wnt信號通路激活時(shí),，在b-catenin幫助下,，SET8能夠與轉(zhuǎn)錄因子LEF1/TCF4結(jié)合，在靶基因的啟動(dòng)子區(qū)富集,，進(jìn)而對組蛋白進(jìn)行單甲基化修飾,。此外，在模式生物斑馬魚中,，SET8可以協(xié)同Wnt信號通路調(diào)控斑馬魚胚胎的早期發(fā)育,。通過這些研究，一方面使我們更全面地了解了Wnt信號通路的信號調(diào)節(jié)方式,，另一方面提示了H4K20單甲基化這一表觀遺傳修飾事件的生物學(xué)功能,，為后續(xù)的Wnt信號通路相關(guān)的生理和病理現(xiàn)象的研究提供了新思路和潛在的新靶標(biāo)。這項(xiàng)工作作為Feature Article被PNAS期刊接受發(fā)表,。
該研究課題獲得國家科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃,、國家自然科學(xué)基金委和上海市科委的經(jīng)費(fèi)資助。（生物谷Bioon.com）
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PNAS doi: 10.1073/pnas.1009353108
Histone H4 Lys 20 monomethylation by histone methylase SET8 mediates Wnt target gene activation
Zhenfei Li1, Fen Nie1, Sheng Wang, and Lin Li2
Abstract
Histone methylation has an important role in transcriptional regulation. However, unlike H3K4 and H3K9 methylation, the role of H4K20 monomethylation (H4K20me-1) in transcriptional regulation remains unclear. Here, we show that Wnt3a specifically stimulates H4K20 monomethylation at the T cell factor (TCF)-binding element through the histone methylase SET8. Additionally, SET8 is crucial for activation of the Wnt reporter gene and target genes in both mammalian cells and zebrafish. Furthermore, SET8 interacts with lymphoid enhancing factor-1 (LEF1)/TCF4 directly, and this interaction is regulated by Wnt3a. Therefore, we conclude that SET8 is a Wnt signaling mediator and is recruited by LEF1/TCF4 to regulate the transcription of Wnt-activated genes, possibly through H4K20 monomethylation at the target gene promoters. Our findings also indicate that H4K20me-1 is a marker for gene transcription activation, at least in canonical Wnt signaling.
