人體具有非凡的自愈能力,，機(jī)體內(nèi)存在的專用干細(xì)胞確保許多器官可不斷地進(jìn)行自我更新。當(dāng)某一器官受到損傷時,，器官內(nèi)的干細(xì)胞即被激活生成新細(xì)胞促使器官組織再生,。然而在機(jī)體內(nèi)這種干細(xì)胞活性卻受到了嚴(yán)格地調(diào)控，因?yàn)檫^度的干細(xì)胞活性也可能導(dǎo)致疾病發(fā)生比如癌癥,。當(dāng)前科學(xué)家們紛紛將干細(xì)胞生物學(xué)的研究轉(zhuǎn)向揭示維持有效再生和適當(dāng)干細(xì)胞功能之間平衡的調(diào)控機(jī)制,。值得注意的是越來越多的數(shù)據(jù)表明氧化應(yīng)激在這一調(diào)控中發(fā)揮了核心作用。
近日羅切斯特大學(xué)的研究人員在新研究中發(fā)現(xiàn)了一個調(diào)控干細(xì)胞氧化應(yīng)激的基因開關(guān),，證實(shí)其具有調(diào)控干細(xì)胞功能的作用,。相關(guān)研究成果發(fā)表在最新一期的《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上。
這一研究工作是由羅切斯特大學(xué)的生物學(xué)家Heinrich Jasper,、Christine Hochmuth,、Benoit Biteau以及羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心遺傳學(xué)家Dirk Bohmann共同完成的,。科學(xué)家們在果蠅腸干細(xì)胞中研究了Nrf2 和Keap1基因的功能,。過去的研究表明Nrf2 和Keap1是細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的重要調(diào)控因子,。在新研究中，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)不同其他的細(xì)胞類型,，干細(xì)胞中的Nrf2甚至在缺乏壓力的情況下仍可保持活性,。這一研究發(fā)現(xiàn)表明Nrf2有可能在干細(xì)胞功能調(diào)控中發(fā)揮了不同尋常的作用。
在進(jìn)一步的試驗(yàn)中,，研究人員證實(shí)Nrf2具有抑制干細(xì)胞分裂的作用,。而當(dāng)果蠅腸道受到損傷時，受損細(xì)胞分泌信號蛋白激活干細(xì)胞,。負(fù)調(diào)控因子Keap1在此時抑制干細(xì)胞中Nrf2的功能從而促使干細(xì)胞分裂,，腸道組織再生。
此外,，研究人員還發(fā)現(xiàn)Nrf2對干細(xì)胞活性的調(diào)控作用受到這些細(xì)胞中活性氧簇（ROS）水平的影響,。活性氧簇是一類自然存在于細(xì)胞中的高活性反應(yīng)分子,，當(dāng)其濃度顯著增高時可損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu),。研究人員發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)ROS水平增高時，腸道干細(xì)胞才會發(fā)生分裂,。Nrf2可通過降低細(xì)胞中ROS的水平從而抑制腸道干細(xì)胞增殖,。當(dāng)研究人員利用Keap1抑制Nrf2時，觀察到ROS水平增高,，干細(xì)胞分裂,，并啟動再生。從而表明這一基因開關(guān)在腸道干細(xì)胞活性調(diào)控中發(fā)揮了關(guān)鍵性的壓力感受器作用,。相一致地,，研究人員還證實(shí)當(dāng)Nrf2功能受到破壞時，由于干細(xì)胞過度生成新細(xì)胞導(dǎo)致了果蠅腸道的退化,。
Jasper期望其他的科學(xué)家們一同開展研究以確定在一些小脊椎動物和人類中是否存在相同的干細(xì)胞調(diào)控機(jī)制,。“如果情況確是如此，這些研究發(fā)現(xiàn)或?qū)⑼苿娱_發(fā)出新的治療方法,?？茖W(xué)家們亦可最終了解到如何通過控制干細(xì)胞的功能安全地置換人類受損組織。”Jasper說,。
現(xiàn)在羅切斯特大學(xué)的研究人員正在致力于解析隱藏在Keap1和 Nrf2活性下的相關(guān)過程,。“例如Keap1是如何獲得來自損傷組織的信號的？”Jasper說道：“我們正致力去了解Keap1激活前后上游以及下游發(fā)生的事件。”（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Cell Stem Cell doi:10.1016/j.stem.2010.12.006
Redox Regulation by Keap1 and Nrf2 Controls Intestinal Stem Cell Proliferation in Drosophila
Christine E. Hochmuth1, Benoit Biteau1, Dirk Bohmann2 and Heinrich Jasper1, ,
1 Department of Biology, University of Rochester, River Campus Box 270211, Rochester, NY 14627, USA
2 Department of Biomedical Genetics, University of Rochester Medical Center, 601 Elmwood Avenue, Rochester, NY 14620, USA
Highlights
? CncC, a homolog of the redox regulator Nrf2, is constitutively active in ISCs ? CncC repression by the negative regulator Keap1 is required for ISC proliferation ? Redox control by CncC/Keap1 is critical for regulating ISC proliferation ? CncC limits age-related oxidation of ISCs, maintaining intestinal homeostasis
Summary
In Drosophila, intestinal stem cells (ISCs) respond to oxidative challenges and inflammation by increasing proliferation rates. This phenotype is part of a regenerative response, but can lead to hyperproliferation and epithelial degeneration in the aging animal. Here we show that Nrf2, a master regulator of the cellular redox state, specifically controls the proliferative activity of ISCs, promoting intestinal homeostasis. We find that Nrf2 is constitutively active in ISCs and that repression of Nrf2 by its negative regulator Keap1 is required for ISC proliferation. We further show that Nrf2 and Keap1 exert this function in ISCs by regulating the intracellular redox balance. Accordingly, loss of Nrf2 in ISCs causes accumulation of reactive oxygen species and accelerates age-related degeneration of the intestinal epithelium. Our findings establish Keap1 and Nrf2 as a critical redox management system that regulates stem cell function in high-turnover tissues.
