人體具有非凡的自愈能力,，機體內(nèi)存在的專用干細胞確保許多器官可不斷地進行自我更新,。當某一器官受到損傷時,，器官內(nèi)的干細胞即被激活生成新細胞促使器官組織再生,。然而在機體內(nèi)這種干細胞活性卻受到了嚴格地調(diào)控,，因為過度的干細胞活性也可能導致疾病發(fā)生比如癌癥,。當前科學家們紛紛將干細胞生物學的研究轉(zhuǎn)向揭示維持有效再生和適當干細胞功能之間平衡的調(diào)控機制,。值得注意的是越來越多的數(shù)據(jù)表明氧化應激在這一調(diào)控中發(fā)揮了核心作用。
近日羅切斯特大學的研究人員在新研究中發(fā)現(xiàn)了一個調(diào)控干細胞氧化應激的基因開關,，證實其具有調(diào)控干細胞功能的作用,。相關研究成果發(fā)表在最新一期的《細胞干細胞》（Cell Stem Cell）雜志上。
這一研究工作是由羅切斯特大學的生物學家Heinrich Jasper,、Christine Hochmuth,、Benoit Biteau以及羅切斯特大學醫(yī)學中心遺傳學家Dirk Bohmann共同完成的?？茖W家們在果蠅腸干細胞中研究了Nrf2 和Keap1基因的功能,。過去的研究表明Nrf2 和Keap1是細胞氧化應激反應中的重要調(diào)控因子。在新研究中,，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)不同其他的細胞類型,，干細胞中的Nrf2甚至在缺乏壓力的情況下仍可保持活性。這一研究發(fā)現(xiàn)表明Nrf2有可能在干細胞功能調(diào)控中發(fā)揮了不同尋常的作用,。
在進一步的試驗中,，研究人員證實Nrf2具有抑制干細胞分裂的作用。而當果蠅腸道受到損傷時,，受損細胞分泌信號蛋白激活干細胞,。負調(diào)控因子Keap1在此時抑制干細胞中Nrf2的功能從而促使干細胞分裂，腸道組織再生,。
此外,，研究人員還發(fā)現(xiàn)Nrf2對干細胞活性的調(diào)控作用受到這些細胞中活性氧簇（ROS）水平的影響,。活性氧簇是一類自然存在于細胞中的高活性反應分子,，當其濃度顯著增高時可損傷細胞結(jié)構(gòu),。研究人員發(fā)現(xiàn)只有當ROS水平增高時，腸道干細胞才會發(fā)生分裂,。Nrf2可通過降低細胞中ROS的水平從而抑制腸道干細胞增殖,。當研究人員利用Keap1抑制Nrf2時，觀察到ROS水平增高,，干細胞分裂,，并啟動再生。從而表明這一基因開關在腸道干細胞活性調(diào)控中發(fā)揮了關鍵性的壓力感受器作用,。相一致地,，研究人員還證實當Nrf2功能受到破壞時，由于干細胞過度生成新細胞導致了果蠅腸道的退化,。
Jasper期望其他的科學家們一同開展研究以確定在一些小脊椎動物和人類中是否存在相同的干細胞調(diào)控機制,。“如果情況確是如此，這些研究發(fā)現(xiàn)或?qū)⑼苿娱_發(fā)出新的治療方法,?？茖W家們亦可最終了解到如何通過控制干細胞的功能安全地置換人類受損組織。”Jasper說,。
現(xiàn)在羅切斯特大學的研究人員正在致力于解析隱藏在Keap1和 Nrf2活性下的相關過程,。“例如Keap1是如何獲得來自損傷組織的信號的？”Jasper說道：“我們正致力去了解Keap1激活前后上游以及下游發(fā)生的事件,。”（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Cell Stem Cell doi:10.1016/j.stem.2010.12.006
Redox Regulation by Keap1 and Nrf2 Controls Intestinal Stem Cell Proliferation in Drosophila
Christine E. Hochmuth1, Benoit Biteau1, Dirk Bohmann2 and Heinrich Jasper1, ,
1 Department of Biology, University of Rochester, River Campus Box 270211, Rochester, NY 14627, USA
2 Department of Biomedical Genetics, University of Rochester Medical Center, 601 Elmwood Avenue, Rochester, NY 14620, USA
Highlights
? CncC, a homolog of the redox regulator Nrf2, is constitutively active in ISCs ? CncC repression by the negative regulator Keap1 is required for ISC proliferation ? Redox control by CncC/Keap1 is critical for regulating ISC proliferation ? CncC limits age-related oxidation of ISCs, maintaining intestinal homeostasis
Summary
In Drosophila, intestinal stem cells (ISCs) respond to oxidative challenges and inflammation by increasing proliferation rates. This phenotype is part of a regenerative response, but can lead to hyperproliferation and epithelial degeneration in the aging animal. Here we show that Nrf2, a master regulator of the cellular redox state, specifically controls the proliferative activity of ISCs, promoting intestinal homeostasis. We find that Nrf2 is constitutively active in ISCs and that repression of Nrf2 by its negative regulator Keap1 is required for ISC proliferation. We further show that Nrf2 and Keap1 exert this function in ISCs by regulating the intracellular redox balance. Accordingly, loss of Nrf2 in ISCs causes accumulation of reactive oxygen species and accelerates age-related degeneration of the intestinal epithelium. Our findings establish Keap1 and Nrf2 as a critical redox management system that regulates stem cell function in high-turnover tissues.
