在發(fā)展新的癌癥治療上不論是基礎(chǔ)或轉(zhuǎn)譯研究上都集中在腫瘤細(xì)胞不同功能的作用上,，其中一個(gè)領(lǐng)域是腫瘤細(xì)胞的生與死,。細(xì)胞凋亡，也稱作細(xì)胞計(jì)劃性死亡,，是細(xì)胞包括腫瘤細(xì)胞的一個(gè)基本作用,，細(xì)胞凋亡的訊號誘導(dǎo)路徑牽涉到很多不同蛋白質(zhì)及其交互作用，在凋亡訊號中,，蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)間的交互作用就像很多其他生物反應(yīng)過程一樣,，通常由蛋白質(zhì)交互作用的介面上，有重要的構(gòu)造或功能上的一些片斷或幾個(gè)重要胺基酸序列來決定或影響其作用,。對于生物醫(yī)學(xué)及醫(yī)藥科學(xué)家要發(fā)展新穎的分子工具來研究或控制這些小蛋白質(zhì)片斷的功能,，以及它們所參與的生物及病理過程不論在基礎(chǔ)理論及實(shí)際應(yīng)用上都是一個(gè)挑戰(zhàn)。
在二月份《實(shí)驗(yàn)生物及醫(yī)學(xué)》學(xué)(Experimental Biology and Medicine) 期刊刊登的文章,， Huang, Zhang, Reed, An 及共同作者發(fā)展出一新的合成分子做為模式探討脯胺酸及四勝肽在XIAP調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡上所扮演的構(gòu)造及功能的角色,。這工作是共同由Ziwei Huang及Jing An，他們的實(shí)驗(yàn)室原來在加州La Jolla的Sanford-Burnham Medical Research Institute,，現(xiàn)搬至Cancer Research Institute and Department of Pharmacology of the State University of New York (SUNY) Upstate Medical University in Syracuse, New York,，中國北京大學(xué)藥學(xué)院的Liangren Zhang，及Sanford-Burnham Medical Research Institute的John Reed完成的,。
領(lǐng)導(dǎo)這國際研究團(tuán)隊(duì)的Huang博士說明” 研究蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)的交互作用以及它們受合成分子的調(diào)節(jié)已變成生物醫(yī)學(xué)及藥物研發(fā)的尖端科學(xué),，我們選擇含脯胺酸的四勝肽做為一個(gè)模式發(fā)展新的勝肽模擬分子，研究它們結(jié)合XIAP蛋白質(zhì)的能力,，以及抑制XIAP參與腫瘤細(xì)胞凋亡訊號時(shí)蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)交互作用的角色,。我們的結(jié)果指出這些四勝肽類似劑可以進(jìn)一步發(fā)展成新的分子工具，做為分析XIAP在腫瘤細(xì)胞參與蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)交互作用的機(jī)制以及參與的訊號傳遞路徑,，未來也可能研發(fā)新的抗癌藥物,。這研究結(jié)合以構(gòu)造為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì),、化學(xué)、及腫瘤生物學(xué),，以及美國和中國的專家及資源,，它是一個(gè)國際合作的例子，運(yùn)用化學(xué)至生物學(xué)及醫(yī)學(xué),，最終目標(biāo)是發(fā)展新的治療癌癥的方法,。”
這研究團(tuán)隊(duì)利用得自Smac蛋白質(zhì)的AVPI四勝肽已知的立體構(gòu)造結(jié)合上XIAP蛋白質(zhì)做為指標(biāo)，設(shè)計(jì)一系列的勝肽仿真類似物,，它們都含有構(gòu)造上受限制的脯胺酸類似物exo-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid,，以核磁共振(NMR) 及分子模型做構(gòu)造分析顯示有些類似物可以仿真原始四勝肽的立體構(gòu)造，利用螢光極化分析發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)類似物在結(jié)合上XIAP蛋白質(zhì)就像原來的四勝肽,。這指出一個(gè)可能性就是此類似物可以抑制XIAP的抗細(xì)胞凋亡作用,，XIAP是細(xì)胞凋亡的抑制蛋白質(zhì)，移除死亡訊號路徑的障礙可以造成腫瘤細(xì)胞的死亡,。
John Reed博士在加州La Jolla領(lǐng)導(dǎo)做這些分子的結(jié)合及生物學(xué)研究,，他說明” 透過和Huang博士及同事合作帶來的進(jìn)展是我們在Sanford-Burnham Medical Research Institute努力很重要的一部份，就是設(shè)計(jì)及發(fā)展小分子化合物抑制IAP家族蛋白質(zhì)做為癌癥有潛力的治療方法,，我們迫切需要更進(jìn)一步發(fā)展成先導(dǎo)藥物,，以提供那些受苦的惡性腫瘤患者一個(gè)新的希望。”
這研究中所用到的勝肽類似物的設(shè)計(jì)及合成是長期發(fā)展目標(biāo)的第一步,，我們是要研發(fā)能穿透腫瘤細(xì)胞膜到達(dá)XIAP目標(biāo)物,，催化能造成腫瘤細(xì)胞死亡的訊息路徑，未來需要更多的研究及調(diào)整讓這些勝肽類似物能進(jìn)入細(xì)胞做為抗腫瘤的藥物,，目前這些類似物的研究是一個(gè)基礎(chǔ)的研究,，目標(biāo)在了解脯胺酸以及含脯胺酸勝肽結(jié)合鍵立體構(gòu)造在參與蛋白質(zhì)生物功能的角色。脯胺酸勝肽鍵結(jié)有二種構(gòu)造異構(gòu)物(順式 及反式異構(gòu)物) ,，可以參與蛋白質(zhì)不同的功能,，過去很多研究已指出脯胺酸或脯胺酸模擬物可以是順式及反式的混合物，或全是順式異構(gòu)物,。在這研究中所用的脯胺酸模擬物都是反式的構(gòu)造,，這種人工合成非天然的脯胺酸仿真物在構(gòu)造及功能有趣的發(fā)現(xiàn)也指出在生物學(xué)上脯胺酸的異構(gòu)化也可能發(fā)生，且此種脯胺酸模擬物可用來研究脯胺酸及含脯胺酸序列在其他蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)交互作用參與不同生物功能的角色,。
《實(shí)驗(yàn)生物及醫(yī)學(xué)》期刊主編Steven R. Goodman說：「Ziwei Huang及同事優(yōu)美的研究探討了含脯胺酸的勝肽在抑制XIAP抗細(xì)胞凋亡功能上的角色,，這可能帶來未來設(shè)計(jì)新的抗癌藥物。這文章也是一個(gè)跨領(lǐng)域及國際合作很好的例子,，也是我們期刊的焦點(diǎn)」,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Exp. Biol. Med. doi:10.1258/ebm.2010.010284
Novel X-linked inhibitor of apoptosis protein inhibitors as probes of apoptosis in biology and medicine
Qi Hu1, Aihua Nie2, Kate Welsh3, Fernando R Pinacho Crisóstomo3, Xuejun Zhu3, Zhengxiang Li1, Jing An3,5, John C Reed3, Liangren Zhang1 and Ziwei Huang3,4,5
We report here a series of new inhibitors of the X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP protein) based on the SMAC-tetrapeptide AVPI. The structural novelty of these molecules is the presence of the proline mimetic exo-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid, leading to analogs with similar activity to the natural ligand peptide. The structure–activity relationship and computational docking studies support the convenience of this unnatural amino acid as a building block to develop new peptides or small molecules targeting the XIAP-BIR3 domain.
Keywords: XIAP-BIR3, AVPI, proline mimetic, exo-2-azabicyclo[2.2.1] heptanes-3-carboxylic acid
