近日來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的癌癥研究人員在新研究中解析了端粒酶的作用機(jī)制,，研究結(jié)果表明細(xì)胞中的端粒酶可通過(guò)兩種不同的方式合成修復(fù)染色體上的端粒：這取決于細(xì)胞是否正常分裂,，或是否存在來(lái)自酶抑制作用的壓力。這一研究發(fā)現(xiàn)將推動(dòng)科學(xué)家們開發(fā)出靶向性抑制端粒酶的抗癌新策略,。相關(guān)研究論文發(fā)表在國(guó)際著名期刊《細(xì)胞》（Cell）旗下子刊《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志上,。
“這是我們?cè)趯?duì)端粒酶的機(jī)制研究中取得的一個(gè)重大研究成果，”論文的資深作者,、德克薩斯大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)教授Woodring Wright說(shuō)道：“我們的最終目標(biāo)是利用這些研究發(fā)現(xiàn)找到抑制端粒酶的新靶標(biāo),。”
眾所周知，在我們的染色體上有一個(gè)帽子,，它的名字叫端粒（telomere）,。它的作用是保持染色體的完整性。DNA每復(fù)制一次,，端粒就縮短一點(diǎn),。當(dāng)端粒縮短至一定的長(zhǎng)度時(shí),，細(xì)胞就會(huì)停止分裂甚至發(fā)生細(xì)胞死亡,，因而被稱作細(xì)胞壽命的“有絲分裂鐘”。然而在某些癌細(xì)胞中,，通過(guò)端粒酶不斷修復(fù)延長(zhǎng)受損的端粒,，防止端粒因細(xì)胞分裂而有所損耗，從而使得細(xì)胞獲得無(wú)限增殖分裂的能力,。
盡管自1985年由Blackbun實(shí)驗(yàn)室在四膜蟲細(xì)胞核提取物中首先發(fā)現(xiàn)并純化出端粒酶以來(lái),，端粒及端粒酶相關(guān)研究作為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)不斷取得突破性研究發(fā)現(xiàn)。大量研究表明端粒、端粒酶與細(xì)胞壽命直接相關(guān),，并證實(shí)端粒酶的激活和表達(dá)程度與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移也有十分密切的關(guān)系,。然而直到現(xiàn)在科學(xué)家們對(duì)于端粒酶修復(fù)端粒促使癌細(xì)胞無(wú)限增殖分裂的具體機(jī)制仍了解甚少。
在新研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)在正常癌細(xì)胞生長(zhǎng)條件下,，細(xì)胞僅通過(guò)單個(gè)端粒酶分子作用合成修復(fù)端粒，每經(jīng)歷一次細(xì)胞分裂單個(gè)端粒酶分子就在端粒末端添加60個(gè)核苷酸,。而當(dāng)研究人通過(guò)抑制端粒酶的方式人為縮短端粒時(shí),，他們發(fā)現(xiàn)有多個(gè)端粒酶分子在端粒末端發(fā)揮作用。此外,，研究人員還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)一種稱為卡哈爾體（Cajal bodies）的細(xì)胞器對(duì)端粒酶的組裝起重要的作用,。
端粒酶主要依靠?jī)煞N成分來(lái)實(shí)現(xiàn)其功能，一種名為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的蛋白酶,，另一種是作為模板的一小段RNA序列,。“端粒酶只要這兩樣?xùn)|西就可以起作用，但是實(shí)際上如果僅僅將它們簡(jiǎn)單地放到一起去,，它們是不會(huì)組裝成功能結(jié)構(gòu)的,，還需要一些其他的輔助作用。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)端粒酶在這些卡哈爾體中以某種方式完成了組裝,，”Wright說(shuō),。
Wright表示他們的最終目標(biāo)是利用這些研究發(fā)現(xiàn)研發(fā)出抑制端粒酶的新型藥物。目前Wright與德克薩斯大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)系教授Jerry Shay以及著名生物技術(shù)公司Geron合作開發(fā)了一種阻斷端粒酶作用的新型化合物,，將其命名為Imetelstat（又叫 GRN163L）?，F(xiàn)在德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員正針對(duì)該化合物開展多種腫瘤治療的臨床試驗(yàn)檢測(cè)。在接下來(lái)的研究中,，德克薩斯大學(xué)的科學(xué)家們還計(jì)劃進(jìn)一步解析將端粒酶引導(dǎo)至端粒處的作用分子,，以期開發(fā)出更多靶向性抑制端粒酶作用的新型抗癌藥物。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Molecular Cell doi:10.1016/j.molcel.2011.03.020
Processive and Distributive Extension of Human Telomeres by Telomerase under Homeostatic and Nonequilibrium Conditions
Yong Zhao, Eladio Abreu, Jinyong Kim, Guido Stadler, Ugur Eskiocak, Michael P. Terns, Rebecca M. Terns, Jerry W. Shay, Woodring E. Wright
Highlights
Telomerase displays two major distinct modes of action in human tumor cells
A single molecule processively elongates each telomere at length homeostasis
Multiple molecules successively elongate the ends when telomeres are elongating
The processivity of telomerase is modulated in vivo
Summary
Specific information about how telomerase acts in vivo is necessary for understanding telomere dynamics in human tumor cells. Our results imply that, under homeostatic telomere length-maintenance conditions, only one molecule of telomerase acts at each telomere during every cell division and processively adds 60 nt to each end. In contrast, multiple molecules of telomerase act at each telomere when telomeres are elongating (nonequilibrium conditions). Telomerase extension is less processive during the first few weeks following the reversal of long-term treatment with the telomerase inhibitor Imetelstat (GRN163L), a time when Cajal bodies fail to deliver telomerase RNA to telomeres. This result implies that processing of telomerase by Cajal bodies may affect its processivity. Overexpressed telomerase is also less processive than the endogenously expressed telomerase. These findings reveal two major distinct extension modes adopted by telomerase in vivo.
