近日來自美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的癌癥研究人員在新研究中解析了端粒酶的作用機制，研究結(jié)果表明細胞中的端粒酶可通過兩種不同的方式合成修復染色體上的端粒：這取決于細胞是否正常分裂,，或是否存在來自酶抑制作用的壓力,。這一研究發(fā)現(xiàn)將推動科學家們開發(fā)出靶向性抑制端粒酶的抗癌新策略。相關(guān)研究論文發(fā)表在國際著名期刊《細胞》（Cell）旗下子刊《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上,。
“這是我們在對端粒酶的機制研究中取得的一個重大研究成果,，”論文的資深作者、德克薩斯大學細胞生物學教授Woodring Wright說道：“我們的最終目標是利用這些研究發(fā)現(xiàn)找到抑制端粒酶的新靶標,。”
眾所周知,，在我們的染色體上有一個帽子，它的名字叫端粒（telomere）,。它的作用是保持染色體的完整性,。DNA每復制一次，端粒就縮短一點,。當端?？s短至一定的長度時，細胞就會停止分裂甚至發(fā)生細胞死亡,，因而被稱作細胞壽命的“有絲分裂鐘”,。然而在某些癌細胞中，通過端粒酶不斷修復延長受損的端粒,，防止端粒因細胞分裂而有所損耗,，從而使得細胞獲得無限增殖分裂的能力。
盡管自1985年由Blackbun實驗室在四膜蟲細胞核提取物中首先發(fā)現(xiàn)并純化出端粒酶以來,，端粒及端粒酶相關(guān)研究作為生命科學和醫(yī)學領(lǐng)域的研究熱點不斷取得突破性研究發(fā)現(xiàn),。大量研究表明端粒、端粒酶與細胞壽命直接相關(guān),，并證實端粒酶的激活和表達程度與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移也有十分密切的關(guān)系,。然而直到現(xiàn)在科學家們對于端粒酶修復端粒促使癌細胞無限增殖分裂的具體機制仍了解甚少,。
在新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在正常癌細胞生長條件下,，細胞僅通過單個端粒酶分子作用合成修復端粒,，每經(jīng)歷一次細胞分裂單個端粒酶分子就在端粒末端添加60個核苷酸。而當研究人通過抑制端粒酶的方式人為縮短端粒時,，他們發(fā)現(xiàn)有多個端粒酶分子在端粒末端發(fā)揮作用,。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)一種稱為卡哈爾體（Cajal bodies）的細胞器對端粒酶的組裝起重要的作用,。
端粒酶主要依靠兩種成分來實現(xiàn)其功能,，一種名為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的蛋白酶，另一種是作為模板的一小段RNA序列,。“端粒酶只要這兩樣東西就可以起作用,，但是實際上如果僅僅將它們簡單地放到一起去，它們是不會組裝成功能結(jié)構(gòu)的,，還需要一些其他的輔助作用,。我們在研究中發(fā)現(xiàn)端粒酶在這些卡哈爾體中以某種方式完成了組裝，”Wright說,。
Wright表示他們的最終目標是利用這些研究發(fā)現(xiàn)研發(fā)出抑制端粒酶的新型藥物,。目前Wright與德克薩斯大學細胞生物學系教授Jerry Shay以及著名生物技術(shù)公司Geron合作開發(fā)了一種阻斷端粒酶作用的新型化合物，將其命名為Imetelstat（又叫 GRN163L）?，F(xiàn)在德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的研究人員正針對該化合物開展多種腫瘤治療的臨床試驗檢測,。在接下來的研究中，德克薩斯大學的科學家們還計劃進一步解析將端粒酶引導至端粒處的作用分子,，以期開發(fā)出更多靶向性抑制端粒酶作用的新型抗癌藥物,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Molecular Cell doi:10.1016/j.molcel.2011.03.020
Processive and Distributive Extension of Human Telomeres by Telomerase under Homeostatic and Nonequilibrium Conditions
Yong Zhao, Eladio Abreu, Jinyong Kim, Guido Stadler, Ugur Eskiocak, Michael P. Terns, Rebecca M. Terns, Jerry W. Shay, Woodring E. Wright
Highlights
Telomerase displays two major distinct modes of action in human tumor cells
A single molecule processively elongates each telomere at length homeostasis
Multiple molecules successively elongate the ends when telomeres are elongating
The processivity of telomerase is modulated in vivo
Summary
Specific information about how telomerase acts in vivo is necessary for understanding telomere dynamics in human tumor cells. Our results imply that, under homeostatic telomere length-maintenance conditions, only one molecule of telomerase acts at each telomere during every cell division and processively adds 60 nt to each end. In contrast, multiple molecules of telomerase act at each telomere when telomeres are elongating (nonequilibrium conditions). Telomerase extension is less processive during the first few weeks following the reversal of long-term treatment with the telomerase inhibitor Imetelstat (GRN163L), a time when Cajal bodies fail to deliver telomerase RNA to telomeres. This result implies that processing of telomerase by Cajal bodies may affect its processivity. Overexpressed telomerase is also less processive than the endogenously expressed telomerase. These findings reveal two major distinct extension modes adopted by telomerase in vivo.
