“不再終生服用免疫抑制藥物,，這是器官移植領(lǐng)域所有科學(xué)家的夢想,。”美國約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科副教授孫兆黎（音譯）說，“目前,，一個(gè)移植肝臟病人即使能活10年或20年,，這個(gè)肝臟對他的身體而言，仍是個(gè)外來物,。他要靠免疫抑制藥物來阻止排斥反應(yīng),。而我們找到了一種方法，讓移植器官變成了屬于自體的一部分,，再也沒有被排斥的風(fēng)險(xiǎn),。”
據(jù)美國物理學(xué)家組織網(wǎng)10月18日報(bào)道，由孫兆黎領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種方法,，在對小鼠進(jìn)行肝臟移植后,，刺激它的干細(xì)胞以預(yù)防新器官排斥，從而讓“外來肝”逐漸變成了“自己肝”,。研究人員指出，該技術(shù)如能用于人類,，將給現(xiàn)有的器官移植帶來巨大改變,。研究論文發(fā)表在《美國移植雜志》上。
在實(shí)驗(yàn)中，研究人員給一種小鼠（李維斯鼠）移植了另一種小鼠（黑刺豚鼠）的部分肝臟,。在移植后7天中,，他們給李維斯鼠用了低劑量的免疫抑制藥他克莫斯（tacrolimus）和一種干細(xì)胞刺激藥plerifaxor。他克莫斯能預(yù)防移植后的直接排斥,，而plerifaxor能釋放骨髓中的干細(xì)胞,，讓它們進(jìn)入血管中循環(huán)。經(jīng)結(jié)合藥物治療的13只小鼠中有12只存活了180多天且肝功能良好,，而對照組的小鼠都在12天后對新肝臟出現(xiàn)了排異反應(yīng),。
“這一短期治療有長期的效果。”孫兆黎說,，從根本上說,，本應(yīng)受到攻擊的外來肝經(jīng)過大約3個(gè)月時(shí)間，變成了能被免疫系統(tǒng)接受的器官,。
在實(shí)驗(yàn)中,，他們給李維斯鼠用的他克莫斯僅相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量的1/10，目的是讓新肝臟經(jīng)受少許溫和排斥,，而不會(huì)殺死它,。孫兆黎解釋說，這種“可控排異”在身體中產(chǎn)生了傷害信號(hào),，會(huì)召喚接受者的自體干細(xì)胞來修復(fù)損傷以生成新的肝臟,，這就防止新肝臟用移植肝的細(xì)胞來再生。他和同事發(fā)現(xiàn),，在3個(gè)月內(nèi),，移植肝臟中大部分細(xì)胞變成了接受者自身的，而不再是捐獻(xiàn)者的,；當(dāng)他們移植整個(gè)肝臟而不是部分時(shí),，這一過程花了一年。
“盡管干細(xì)胞變成肝細(xì)胞的機(jī)制還不明確,，但將干細(xì)胞引入肝臟的機(jī)制卻更好理解,。同時(shí)，干細(xì)胞也能緩和免疫反應(yīng),，增加調(diào)節(jié)T細(xì)胞的數(shù)量,，這有助于降低排斥。”而移植器官病人對抗排斥藥物的依賴帶來了嚴(yán)重的副作用,，這也是提高長期生存率的主要障礙,。孫兆黎說：“在我們的研究中，器官排斥風(fēng)險(xiǎn)最終被消除,，因?yàn)橐浦驳母闻K不再是外來物,，其中含有許多接受者自己的細(xì)胞,。一旦自身干細(xì)胞發(fā)揮作用，身體就會(huì)把再生的肝當(dāng)做自己的,，加以保護(hù)而不是攻擊它,。”
孫兆黎還指出，該方法要進(jìn)一步在動(dòng)物身上證明了安全性和價(jià)值之后才能用于臨床人體器官移植實(shí)驗(yàn),，這可能還要再等幾年,，但它可能不僅在器官移植時(shí)有用，用了多年免疫抑制藥之后也有效,。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1111/j.1600-6143.2011.03698.x
PMC:
PMID:
Mobilization of Host Stem Cells Enables Long-Term Liver Transplant Acceptance in a Strongly Rejecting Rat Strain Combination
T. Okabayashi, A. M. Cameron, M. Hisada, R. A. Montgomery, G. M. Williams, Z. Sun
Careful examination of liver, kidney and heart transplants in human recipients has revealed small numbers of host bone marrow derived stem cells in the graft. If the limited recipient repopulation of a donor graft that is currently observed could be facilitated, it is possible that conversion to a predominantly host phenotype would permit long-term graft function without immunosuppression. We proposed to “engineer” repopulation after transplant in a strain combination (dark agouti [DA] to Lewis green fluorescent protein+[LEW GFP+]) which rejects liver grafts strongly, a model that more closely resembles the situation in humans. Treatment on days 0, 1, 2, 3 and 7 after transplantation with low-dose (0.1 mg/kg) tacrolimus (T) designed to blunt rejection combined with plerixafor (P) to mobilize host stem cells resulted in greater than 180 days graft survival with extensive albeit spotty conversion of a small (50%) DA graft to the recipient LEW GFP+ genotype. Subsequent skin grafting revealed donor-specific graft prolongation. The T plus P treatment resulted in higher levels of Lin-Thy1+CD34+CD133+ stem cells and Foxp3+ regulatory T cells in the blood and liver at day 7. Thus, pharmacological mobilization of host stem cells sustains liver allografts by two mechanisms: repopulation of injured donor cells and regulation of the immune response.
