近日來(lái)自法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院功能基因組研究所“基因組再塑和衰老”研究小組的研究人員,，成功地將來(lái)自百歲高齡老人的供體細(xì)胞在體外重編程為了具有高活力的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)。并證實(shí)經(jīng)過(guò)這一“活力再塑”處理后,，所有的細(xì)胞均獲得了再分化的能力,。這些結(jié)果標(biāo)志著科學(xué)家們?cè)趇PSC研究方面又取得一項(xiàng)突破性的進(jìn)展，并推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)向前邁進(jìn)了重要的一步,。相關(guān)研究論文發(fā)表在11月1日的《基因與發(fā)育》（Genes ＆Developmen）雜志上,。
人類胚胎干細(xì)胞(hESC)是一群未分化的多功能細(xì)胞，能分裂和生成機(jī)體內(nèi)所有的成體分化細(xì)胞類型,，包括神經(jīng)元,、心肌細(xì)胞、皮膚細(xì)胞和干細(xì)胞等,。
自2007年以來(lái),，全球很多研究小組都先后成功地將人類成體細(xì)胞重編程生成了iPSC，后者顯示出與hESC相似的特征和分化潛能,。這種重編程技術(shù)繞開(kāi)了使用胚胎干細(xì)胞所面臨的倫理學(xué)限制,，有望獲得人體所有細(xì)胞類型，應(yīng)用于個(gè)體化治療,。然而直到現(xiàn)在,，細(xì)胞衰老仍是科學(xué)家們將這一技術(shù)應(yīng)用到老年患者治療中去的一個(gè)重大的障礙,。
在這篇新文章中，由Jean-Marc Lemaitre領(lǐng)導(dǎo)的研究小組攻克了這一難題,。研究人員成功地使來(lái)自老年供者（其中一些超過(guò)了100歲）的細(xì)胞重新煥發(fā)活力,，由此證實(shí)了細(xì)胞衰老的過(guò)程是可逆的。
6遺傳因子“雞尾酒”法
為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),，研究人員開(kāi)發(fā)了一種6遺傳因子“雞尾酒”法的策略,。所謂的6遺傳因子“雞尾酒”即是在山中伸彌原有的四個(gè)遺傳因子(OCT4, SOX2, C MYC and KLF4)基礎(chǔ)上，添加了NANOG和LIN28兩個(gè)新遺傳因子,。研究人員證實(shí)在這6遺傳因子“雞尾酒”處理后,，衰老細(xì)胞重編程形成了功能性的iPSC，重新獲得了分化為所有人體細(xì)胞類型的潛力,，并在細(xì)胞增殖能力和代謝方面顯示了與“年輕”細(xì)胞相似的生理特征,。
供者年齡延伸至百歲
研究人員最先是對(duì)來(lái)自一位74歲老人的成纖維細(xì)胞開(kāi)展這一研究的。在后續(xù)研究中,，這一研究小組進(jìn)一步對(duì)來(lái)自92歲,、94歲、96歲,，甚至高達(dá)101歲老人的供體細(xì)胞進(jìn)行了檢測(cè)，并獲得了一致的結(jié)果,。
“我們的技術(shù)可以應(yīng)用到100歲以上的供體細(xì)胞,，這表明細(xì)胞的年齡絕對(duì)不是重編程的障礙，”Lemaitre說(shuō)：“這一研究為利用iPS細(xì)胞修復(fù)老年患者的受損器官或組織鋪平了道路,。”(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1101/gad.173922.111
PMC:
PMID:
Rejuvenating senescent and centenarian human cells by reprogramming through the pluripotent state
Laure Lapasset, Ollivier Milhavet, Alexandre Prieur, Emilie Besnard, Amelie Babled, Nafissa Aït-Hamou, Julia Leschik, Franck Pellestor, Jean-Marie Ramirez, John De Vos, Sylvain Lehmann and Jean-Marc Lemaitre
Direct reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) provides a unique opportunity to derive patient-specific stem cells with potential applications in tissue replacement therapies and without the ethical concerns of human embryonic stem cells (hESCs). However, cellular senescence, which contributes to aging and restricted longevity, has been described as a barrier to the derivation of iPSCs. Here we demonstrate, using an optimized protocol, that cellular senescence is not a limit to reprogramming and that age-related cellular physiology is reversible. Thus, we show that our iPSCs generated from senescent and centenarian cells have reset telomere size, gene expression profiles, oxidative stress, and mitochondrial metabolism, and are indistinguishable from hESCs. Finally, we show that senescent and centenarian-derived pluripotent stem cells are able to redifferentiate into fully rejuvenated cells. These results provide new insights into iPSC technology and pave the way for regenerative medicine for aged patients.
