綠色標記的長條狀細胞是能夠探測氣味并把這種信息傳遞給大腦的感覺神經(jīng)元，是由鼻子嗅干細胞分化而來的,。紅色標記的細胞是未成熟的正在分化為神經(jīng)元和其他成熟細胞類型的細胞,。圖片版權加州大學伯克利分校羅塞爾-弗萊徹,，在此僅做研究之用,。
美國加州大學伯克利分校神經(jīng)科學家們發(fā)現(xiàn)一種能讓鼻子更新它的嗅覺感受器(smell receptor)的觸發(fā)型基因(genetic trigger) p63，從而為由于創(chuàng)傷或年齡大而喪失嗅覺的人們提供希望,。
這種基因指示嗅干細胞(olfactory stem cell)---鼻子中成體組織干細胞---分化成熟為感覺神經(jīng)元(sensory neuron),，而且這些神經(jīng)元能夠探測氣味并把這種信息傳遞到大腦。
作為首席研究員的神經(jīng)學家約翰-恩蓋(John Ngai)說,，“嗅覺喪失癥(anosmia)在我們的老年人群中是一種沒有得到充分評估的公眾健康問題,。很多人喪失吃的欲望，而這會導致營養(yǎng)不良,，因為品嘗味道的能力依賴于我們的嗅覺,，但是嗅覺經(jīng)常隨著年齡的增大而下降,。”
他說,，“一個原因可能是當一個人變老時，嗅干細胞衰老,，很少能夠替換成熟細胞,，或者可能是它們只是枯竭了。因此,，如果我們有一種方法促進干細胞主動地自我更新,，我們可能更好地能夠替換這些丟失的細胞并維持感覺功能。”
美國費城莫耐爾化學感官中心(Monell Chemical Senses Center)主任加里-伯查(Gary K. Beauchamp),，雖然不是該研究小組的成員,，但是他已注意到嗅覺系統(tǒng)因為它能在受損或某些疾病之后再生而引人注目。
伯查說，“這篇新論文對這種再生的一些內(nèi)在基因機制呈現(xiàn)一種優(yōu)雅的分析,。它也提供一些重要啟示：最終應當能夠允許臨床醫(yī)生改善再生能力,，而且在一些情形中因為未知的原因，嗅覺喪失似乎是永久性的,，能夠誘導再生,，或者甚至當一個人變老時阻止功能喪失。”
恩蓋說,，這一發(fā)現(xiàn)可能也有助于科學家們?nèi)ジ玫乩眯岣杉毎驮谄渌杏X系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的干細胞來恢復損傷或退化性疾病之后的感覺功能,。
2011年12月8日，恩蓋,、博士后青年羅塞爾-弗萊徹(Russell B. Fletcher)和他們的加州大學伯克利分校同事在《神經(jīng)元》(Neuron)期刊上發(fā)表了這些研究成果,。
自我更新或分化
在鼻子中，嗅感覺神經(jīng)元(smell sensory neuron)只能存活大約30天,，然后它們被新細胞替換,。這些新細胞是由嗅上皮(olfactory epithelium)中的成體干細胞產(chǎn)生的。恩蓋說,，一個關鍵問題就是是什么指示這些干細胞分裂為新細胞---一種稱作自我更新的過程---或者分化為具有全部功能的感覺神經(jīng)細胞(sensory nerve cell)和對維持嗅覺功能至關重要的其他細胞,。
恩蓋說，“在損傷之后,，這些干細胞能夠重構鼻子全部感覺上皮組織,，因此理解這些干細胞如何工作對于理解鼻子中發(fā)生的再生過程是非常重要的。”
弗萊徹和恩蓋在鼻子上皮細胞中篩選起調(diào)節(jié)作用的基因,，而且發(fā)現(xiàn)一種基因p63---人們已知它是一種轉錄因子,，起著調(diào)控諸如皮膚、氣管襯里,、前列腺之類組織上的上皮干細胞其他調(diào)節(jié)性基因轉錄,。通過敲除小鼠p63基因，他們顯示鼻嗅干細胞以它們自己為代價快速地分化為感覺神經(jīng)元,。
弗萊徹說,，“這種基因產(chǎn)生一種分子，對干細胞起著類似車閘那樣的作用,。當車閘打開時,，干細胞自我更新。當人們移除這種車閘時,，干細胞進入分化,。”
利用藥物調(diào)控p63，或者調(diào)節(jié)p63依次調(diào)控眾多基因中的一個,，可能能夠提高鼻干細胞數(shù)量和分化成熟為嗅神經(jīng)元的細胞數(shù)量,。
恩蓋注意到,，因為在很多上皮組織中發(fā)現(xiàn)p63，這些發(fā)現(xiàn)將也可適用于其他成體組織干細胞---包括皮膚干細胞---而且也可能用于開發(fā)出未來的治療性“細胞替換”策略來替換身體上不僅神經(jīng)系統(tǒng)和而且其他上皮組織中的受損或死亡的細胞,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1016/j.neuron.2011.09.009
PMC:
PMID:
p63 Regulates Olfactory Stem Cell Self-Renewal and Differentiation
Russell B. Fletcher, Melanie S. Prasol, Jose Estrada, Ariane Baudhuin, Karen Vranizan, Yoon Gi Choi, John Ngai
The olfactory epithelium is a sensory neuroepithelium that supports adult neurogenesis and tissue regeneration following injury, making it an excellent model for investigating neural stem cell regulation in vivo. Previous studies have identified the horizontal basal cell (HBC) as the neural stem cell of the postnatal olfactory epithelium. However, the molecules and pathways regulating HBC self-renewal and differentiation are unknown. In the present study, we demonstrate that the transcription factor p63, a member of the p53 tumor suppressor gene family known to regulate stem cell dynamics in other epithelia, is highly enriched in HBCs. We show that p63 is required cell autonomously for olfactory stem cell renewal and further demonstrate that p63 functions to repress HBC differentiation. These results provide critical insight into the genetic regulation of the olfactory stem cell in vivo and more generally provide an entrée toward understanding the coordination of stem cell self-renewal and differentiation.
