2011年11月初,，在《自然》雜志發(fā)表的一篇論文，讓人們對(duì)長(zhǎng)生不老藥這個(gè)傳說(shuō)看到了一線(xiàn)曙光。
這篇論文的作者是美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心(Mayo Clinic)的研究人員,。他們宣布,，通過(guò)讓轉(zhuǎn)基因小鼠服用一種特殊藥物，能夠清除小鼠體內(nèi)的“僵尸細(xì)胞”,，從而延緩甚至是預(yù)防它們的衰老,。
報(bào)告撰寫(xiě)者基蘭博士介紹，早在五十年前,，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn),，細(xì)胞在停止分裂前會(huì)經(jīng)歷一個(gè)衰老期。這段時(shí)間它們既不死亡,，也不正常分裂繁殖,，而是像僵尸一樣不斷制造出破壞分子，攻擊和殺死附近的健康細(xì)胞,。學(xué)界推測(cè),，這種特性是為了防止細(xì)胞繁殖失控和癌癥的擴(kuò)散而存在的。
人體的免疫系統(tǒng)能夠清除掉這些衰老細(xì)胞,，但清除的干凈程度會(huì)越來(lái)越不盡如人意,。結(jié)果就是，人體內(nèi)的衰老細(xì)胞隨著年齡增長(zhǎng)越積越多,，特別是在皮膚脂肪,、骨骼肌肉以及眼部。它們是不是引發(fā)人類(lèi)各種老年病的罪魁禍?zhǔn)啄?？科學(xué)家們一直心存疑慮,，但卻很難下定論。因?yàn)檫@種細(xì)胞的數(shù)量其實(shí)很有限,，在老年人體內(nèi)也就占了10%—15%,。
為了在小鼠體內(nèi)追蹤到衰老細(xì)胞，研究者們重點(diǎn)觀(guān)察了一種名為p16的蛋白質(zhì),。p16會(huì)阻止細(xì)胞分裂,，從而使它們進(jìn)入衰老的環(huán)節(jié)。“在年輕健康的細(xì)胞里,，p16蛋白質(zhì)是表現(xiàn)不出來(lái)的,。當(dāng)我們?cè)絹?lái)越老時(shí)，它們?cè)谏眢w里所占的比例就越來(lái)越大,。”實(shí)驗(yàn)報(bào)告的作者凡德森介紹,。
研究者們用轉(zhuǎn)基因小鼠來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在它們的衰老細(xì)胞中潛伏了一種名為8號(hào)蛋白酶的分子,。這種蛋白酶一旦遇到給小鼠服用的特殊藥物就會(huì)被激活,，在衰老細(xì)胞的外層鉆洞,，從而讓這些細(xì)胞自我毀滅，而其他細(xì)胞則安然無(wú)恙,。
而這些服藥的小鼠本身呢,？它們?cè)趯?shí)驗(yàn)開(kāi)始被分成了兩組，第一組小鼠在十五個(gè)月的生命周期中,，所有衰老細(xì)胞從一開(kāi)始就被清除得干干凈凈,；而第二組小鼠是在開(kāi)始出現(xiàn)衰老跡象時(shí)，才通過(guò)服藥來(lái)清理衰老細(xì)胞的,。
結(jié)果是令人興奮的：本來(lái)應(yīng)該老態(tài)龍鐘的小鼠全都看起來(lái)都很健康：第一批小鼠的各種衰老跡象都被延緩了,，包括白內(nèi)障、脂肪流失,、肌肉萎縮等,；第二批小鼠雖然過(guò)了大半輩子才開(kāi)始吃藥，已經(jīng)發(fā)生的衰老跡象無(wú)法逆轉(zhuǎn),，但進(jìn)一步的衰老也被阻止了,。而且兩組小鼠的體力和運(yùn)動(dòng)能力都很出色,。
這讓研究者們非常振奮,，能毫無(wú)危險(xiǎn)地將衰老細(xì)胞從動(dòng)物身上移除，為他們打開(kāi)了很多新思路：“有一天,，我們也許能打破年老和許多疾病之間的聯(lián)系,，從而為治療老人的慢性病找到一種革命性的療法。如果你把衰老程序遏制在了萌芽狀態(tài),，那你是不是同樣遏制了許多跟年齡相關(guān)的疾病呢,？癌癥、老年癡呆癥,、動(dòng)脈硬化,、糖尿病、超重和它們的并發(fā)癥是不是可以一起打包解決掉呢,？”
下一步,，梅奧中心的研究者決定在非轉(zhuǎn)基因小鼠身上重試這項(xiàng)試驗(yàn)，看看能否延長(zhǎng)小鼠的壽命,。因?yàn)閰⑴c這次實(shí)驗(yàn)的小鼠全都經(jīng)過(guò)基因改造,，衰老得比較快，活到十幾個(gè)月時(shí)就會(huì)心臟病發(fā)而早亡,。之后,，他們會(huì)開(kāi)始在其他物種上實(shí)驗(yàn)。
如果這種效果能通過(guò)進(jìn)一步研究得到證實(shí),，未來(lái)的研究方向可能分為兩種,，一是研制出能清除人體衰老細(xì)胞的藥物,，二是研制能重新激活免疫系統(tǒng)的清除功能的藥。但是,，細(xì)胞正常衰老能夠抑制癌癥的擴(kuò)散,，這種藥物會(huì)不會(huì)讓癌細(xì)胞進(jìn)入擴(kuò)散失控狀態(tài)呢？這給研究帶來(lái)了相當(dāng)程度的危險(xiǎn)性,。
“我們要對(duì)付的下一個(gè)問(wèn)題就是：對(duì)于人類(lèi)來(lái)說(shuō),，在什么時(shí)候移除多少衰老細(xì)胞才不會(huì)影響健康狀況，但又能產(chǎn)生作用,。”研究者之一,、斯坦福大學(xué)的遺傳學(xué)家薩諸博士介紹說(shuō)：“清除僵尸細(xì)胞是無(wú)法讓我們擺脫死亡的，但如果能在人類(lèi)身上實(shí)驗(yàn)成功的話(huà),，至少它能讓人類(lèi)更有活力,、更健康地活上更長(zhǎng)時(shí)間。”(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1038/nature10600
PMC:
PMID:
Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders
Darren J. Baker,Tobias Wijshake,，Tamar Tchkonia, Nathan K. LeBrasseur,Bennett G. Childs, Bart van de Sluis, James L. Kirkland & Jan M. van Deursen, ,
Advanced age is the main risk factor for most chronic diseases and functional deficits in humans, but the fundamental mechanisms that drive ageing remain largely unknown, impeding the development of interventions that might delay or prevent age-related disorders and maximize healthy lifespan. Cellular senescence, which halts the proliferation of damaged or dysfunctional cells, is an important mechanism to constrain the malignant progression of tumour cells. Senescent cells accumulate in various tissues and organs with ageing and have been hypothesized to disrupt tissue structure and function because of the components they secrete. However, whether senescent cells are causally implicated in age-related dysfunction and whether their removal is beneficial has remained unknown. To address these fundamental questions, we made use of a biomarker for senescence, p16Ink4a, to design a novel transgene, INK-ATTAC, for inducible elimination of p16Ink4a-positive senescent cells upon administration of a drug. Here we show that in the BubR1 progeroid mouse background, INK-ATTAC removes p16Ink4a-positive senescent cells upon drug treatment. In tissues—such as adipose tissue, skeletal muscle and eye—in which p16Ink4a contributes to the acquisition of age-related pathologies, life-long removal of p16Ink4a-expressing cells delayed onset of these phenotypes. Furthermore, late-life clearance attenuated progression of already established age-related disorders. These data indicate that cellular senescence is causally implicated in generating age-related phenotypes and that removal of senescent cells can prevent or delay tissue dysfunction and extend healthspan.
