來自瑞士弗雷德里克米歇爾研究所生物醫(yī)學(xué)研究中心(Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, FMI)的研究人員與來自瑞士蘇黎世理工學(xué)院(ETH Zurich)生物系統(tǒng)科學(xué)和工程部門的同事一起合作開展研究，描述了信號傳導(dǎo)分子(signaling molecule)JNK如何直接修飾組蛋白從而改變基因轉(zhuǎn)錄。JNK在信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮著作用，但是三分之一癌癥類型中該信號傳導(dǎo)途徑受損。這些結(jié)果發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》(Nature Genetics)中,，為激酶調(diào)控的基因表達和潛在的治療干預(yù)開啟了新的途徑。
信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)(signaling cascade)在傳遞細胞周圍環(huán)境的變化和啟動細胞作出合適的反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。細胞通過細胞表面的受體感知變化的環(huán)境,，并激活清晰明確的信號傳導(dǎo)途徑。在細胞中,，這些信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)可能會發(fā)生偏差,，通常通過磷酸化或去磷酸化激活蛋白網(wǎng)絡(luò)(mesh of proteins)。然而,，在這些信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)的末端,，轉(zhuǎn)錄因子讓基因轉(zhuǎn)錄適應(yīng)變化的環(huán)境。對于轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用比較關(guān)鍵的是DNA的可接近性,，而這是由表觀遺傳過程控制著的,。不過一直沒有證據(jù)表明信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)也控制著DNA的可接近性。弗雷德里克米歇爾研究所生物醫(yī)學(xué)研究中心Dirk Schübeler領(lǐng)導(dǎo)的研究小組最近發(fā)表的一篇論文證實這種明確的區(qū)分是錯誤的,。
在當(dāng)期《細胞-遺傳學(xué)》期刊上發(fā)表的這篇論文中,，Dirk Schübeler和他在瑞士蘇黎世理工學(xué)院生物系統(tǒng)科學(xué)和工程部門的合作人員能夠證實最為豐富的信號傳導(dǎo)分子之一的JNK直接干涉組蛋白---這些蛋白纏繞或去纏繞DNA。
在進行全基因組分析中，他們能夠證實JNK直接結(jié)合到大量啟動子上,，而且獨立于JNK通常激活的轉(zhuǎn)錄因子AP-1,。JNK結(jié)合的啟動子數(shù)目甚至?xí)S著細胞增殖而增加。更為重要的是,，他們能夠證實JNK直接磷酸化組蛋白H3尾部第10位的絲氨酸,，這是與非分裂的細胞中放松的染色質(zhì)和活躍轉(zhuǎn)錄狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的一種標(biāo)記。抑制JNK信號傳導(dǎo)降低這種組蛋白的磷酸化和JNK靶基因的表達,。
該論文的第一作者Vijay Tiwari說,，“信號傳導(dǎo)分子直接干涉染色質(zhì)是一個非常新的概念。它代表著細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子如何能夠影響基因表達和細胞命運的一種新的方式,。”
來自弗雷德里克米歇爾研究所生物醫(yī)學(xué)研究中心的科學(xué)家們也在更加實用的方面表現(xiàn)出興趣,。在JNK發(fā)揮作用的信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)---MAP激酶途徑---是細胞增殖、分化和甚至死亡的最為重要的調(diào)節(jié)物之一,。它經(jīng)常在疾病當(dāng)中遭到破壞,，幾乎三分之一的癌癥中這一途徑表現(xiàn)出缺陷。Tiwari評論道,，“我們的發(fā)現(xiàn)開啟了一個新的領(lǐng)域,，為這些疾病開發(fā)治療干預(yù)增加新的靶標(biāo)”，他將在位于德國美因茨市的分子生物學(xué)研究所建立的自己實驗室里繼續(xù)開展這個課題的研究,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1038/ng.1036
PMC:
PMID:22179133
A chromatin-modifying function of JNK during stem cell differentiation
Tiwari VK, Stadler MB, Wirbelauer C, Paro R, Schübeler D, Beisel C.
Signaling mediates cellular responses to extracellular stimuli. The c-Jun NH(2)-terminal kinase (JNK) pathway exemplifies one subgroup of the mitogen-activated protein (MAP) kinases, which, besides having established functions in stress response, also contribute to development by an unknown mechanism. We show by genome-wide location analysis that JNK binds to a large set of active promoters during the differentiation of stem cells into neurons. JNK-bound promoters are enriched with binding motifs for the transcription factor NF-Y but not for AP-1. NF-Y occupies these predicted sites, and overexpression of dominant-negative NF-YA reduces the JNK presence on chromatin. We find that histone H3 Ser10 (H3S10) is a substrate for JNK, and JNK-bound promoters are enriched for H3S10 phosphorylation. Inhibition of JNK signaling in post-mitotic neurons reduces phosphorylation at H3S10 and the expression of target genes. These results establish MAP kinase binding and function on chromatin at a novel class of target genes during stem cell differentiation.
