內(nèi)皮細胞之間新生的細胞間接觸,。跨膜蛋白血管內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白(VE-cadherin，綠色顯示)介導(dǎo)細胞連接的產(chǎn)生,，且與細胞內(nèi)肌動蛋白細胞骨架(紅色顯示)連接在一起,。細胞核染成藍色。圖片來自Reiner Wimmer,。
新研究解釋了在新血管發(fā)育期間內(nèi)皮細胞如何調(diào)節(jié)它們之間的結(jié)合,，并且是第一次證實蛋白Raf-1在決定細胞之間結(jié)合強度中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。如果Raf-1不存在時,，細胞不能夠粘附在一起,，從而抑制新血管形成。這一發(fā)現(xiàn)可能有朝一日導(dǎo)致人們開發(fā)出治療癌癥的新方法,。
芽生式血管生成(angiogenic sprouting),，即一種從現(xiàn)有血管長出新血管的過程，是一把雙刃劍,。它能夠讓胚胎長出心血管系統(tǒng)，同時對于成年人組織再生也是至關(guān)重要的,。但是它也給生長中的腫瘤供給營養(yǎng)物和氧氣,。
血管生成(angiogenesis)是集體性細胞遷移的一個例子。細胞成組移動,，并且通過稱作黏著接合(adherens junction)的連接保持在一起,。如果細胞要想移動，它們不得不持續(xù)地建立和破壞這些連接,。如果接合太牢固的話,，它們肯定不能發(fā)生移動，但是如果接合太脆弱的話,，這群細胞將分裂開,。這種機制是如何控制的，人們之前一直不得而知,。
如今,，來自奧地利維也納大學(xué)和維也納醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合創(chuàng)建的馬克斯-F-佩魯茨實驗室(Max F. Perutz Laboratories)的研究細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的Manuela Baccarini研究小組揭示了這種機制。他們已確定一種多功能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Raf-1在這種過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用,。
論文第一作者Reiner Wimmer解釋道,，“當我們在體外能夠?qū)Πl(fā)育中的血管使用視頻顯微鏡(video microscopy)觀察時，實際的突破才會取得,。我們發(fā)現(xiàn)沒有Raf-1的細胞一直活躍地遷移,，但是只是作為單個細胞進行遷移。它們不能成組遷移,。”
這一發(fā)現(xiàn)在未來實驗中的意義不言而喻：Raf-1的作用是促使新的黏著接合產(chǎn)生,，為此它們需要一種激酶以便重構(gòu)細胞骨架。這意味著Raf-1通過造成細胞骨架的局部重構(gòu)來微調(diào)遷移中細胞之間的結(jié)合。
因為芽生式血管生成對于腫瘤長成也是必需的,，人們可能有朝一日利用這一新發(fā)現(xiàn)開發(fā)靶向Raf-1和這種控制機制其他部分的癌癥療法,，從而破壞腫瘤生長所需的環(huán)境。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.devcel.2011.11.012
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PMID:
Angiogenic Sprouting Requires the Fine Tuning of Endothelial Cell Cohesion by the Raf-1/Rok-α Complex
Reiner Wimmer, Botond Cseh, Barbara Maier, Karina Scherrer, Manuela Baccarini
Sprouting angiogenesis, crucial for the development of new blood vessels, is a prime example of collective migration in which endothelial cells migrate as a group joined via cadherin-containing adherens junctions (AJ). The actomyosin apparatus is connected to AJ and generates contractile forces, which, depending on their strength and duration, increase or decrease cell cohesion. Thus, appropriate spatiotemporal control of junctional myosin is critical, but the mechanisms underlying it are incompletely understood. We show that Raf-1 is an essential component of this regulatory network and that its ablation impairs endothelial cell cohesion, sprouting, and tumor-induced angiogenesis. Mechanistically, Raf-1 is recruited to VE-cadherin complexes by a mechanism involving the small G protein Rap1 and is required to bring the Rho effector Rok-α to nascent AJs. This Raf-1-mediated fine tuning of Rok-α signaling allows the activation of junctional myosin and the timely maturation of AJ essential for maintaining cell cohesion during sprouting angiogenesis.
