部分上多虧靈巧的干細(xì)胞工程技術(shù),，美國布法羅大學(xué)(University at Buffalo)研究人員可能在揭示帕金森疾病攻擊人中樞系統(tǒng)的機制上邁出了比較重要的一步,。
布法羅大學(xué)生理學(xué)家Jian Feng從患有某種特殊類型的帕金森疾病的病人和健康的對照實驗對象中提取皮膚細(xì)胞，然后將它們轉(zhuǎn)化為一種原始細(xì)胞類型---技術(shù)上講就是“誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell, iPSCs)”,。眾所周知，這些iPSCs細(xì)胞能夠被誘導(dǎo)產(chǎn)生幾乎身體上任何類型的細(xì)胞。在這項研究中,，他們將之轉(zhuǎn)變?yōu)槟X細(xì)胞。來自帕金森疾病患者的iPSCs產(chǎn)生的腦細(xì)胞含有一種突變形式的parkin基因,。
正常情況下,，研究來自活著的帕金森疾病患者的腦細(xì)胞幾乎是不可能的。但是通過在實驗室中產(chǎn)生這些腦細(xì)胞,，科學(xué)家就能夠避免采用侵入式腦部手術(shù)( invasive brain surgery)同時還能觀察parkin基因突變干擾多巴胺行為和產(chǎn)生更多的自由基,，從而破壞多巴胺神經(jīng)元，而這也就導(dǎo)致帕金森疾病產(chǎn)生,。
在90%的帕金森疾病病例中,，研究人員不理解為什么這些神經(jīng)元會死亡。然而,，在剩下的10%病例中,，人們已知諸如parkin之類的基因發(fā)生突變是導(dǎo)致死亡的元兇。盡管這項發(fā)表在《自然-通訊》期刊上的研究論文可能只是研究少量帕金森疾病病例,，但是理解parkin基因如何發(fā)揮功能對于在整體上理解這種疾病起著非常重要的作用,。
研究小組的發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致在藥物開發(fā)上取得突破：如果藥物能夠模擬parkin的保護性功能，它就有潛力治療這種和甚至其他種類的帕金森疾病,。
Feng說,，研究小組所采用的方式也是一項突破，因為迄今為止窺探腦部復(fù)雜連接通路的方法一直過于侵入性：“在這項研究之前,，我們甚至從沒想過能夠在人神經(jīng)元上研究帕金森疾病”,。
人神經(jīng)元比較重要，因為研究人員相信它們有著在動物中沒有觀察到的脆弱性,。(Feng補充道,，相比較四足行進模式，我們的大腦可能需要更多巴胺來控制兩足行進,。)
當(dāng)2007年日本研究人員在世界上首次將人細(xì)胞變成iPSCs時,，這個來自布法羅大學(xué)的研究小組便首次探討了他們?nèi)绾慰赡墚a(chǎn)生這些神經(jīng)元。iPSCs類似于胚胎干細(xì)胞,，但不需破壞胚胎,，相反能夠從成熟個體的細(xì)胞中誘導(dǎo)出來,。
Feng說，僅僅是能夠讓研究人員在細(xì)胞水平非侵入式地研究帕金森疾病的這一成就正在推動不僅是對這種疾病而且也對其他神經(jīng)疾病的研究,。“它最終允許我們獲得我們需要的材料以便研究這種疾病,。”
Feng和他的同事們通過讓這些患者的皮膚細(xì)胞變成含有parkin突變的多巴胺神經(jīng)元，就能夠觀察到一旦parkin發(fā)生突變,，這些細(xì)胞不再控制多巴胺如何活動,，而這就直接阻礙人們行進時所必需的“神經(jīng)計算(neural computation)”。
再者,，這些細(xì)胞不再能夠控制單胺氧化酶的產(chǎn)生,。單胺氧化酶可以是毒性的，在高水平時似乎造成能夠殺死多巴胺神經(jīng)元的氧化性脅迫產(chǎn)生,。因此,，維持parkin的保護性功能可能是找到一種治療帕金森疾病方法的關(guān)鍵。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1038/ncomms1669
PMC:
PMID:
Parkin controls dopamine utilization in human midbrain dopaminergic neurons derived from induced pluripotent stem cells
Houbo Jiang, Yong Ren, Eunice Y. Yuen, Ping Zhong, Mahboobe Ghaedi, Zhixing Hu, Gissou Azabdaftari, Kazuhiro Nakaso, Zhen Yan & Jian Feng
Parkinson's disease (PD) is defined by the degeneration of nigral dopaminergic (DA) neurons and can be caused by monogenic mutations of genes such as parkin. The lack of phenotype in parkin knockout mice suggests that human nigral DA neurons have unique vulnerabilities. Here we generate induced pluripotent stem cells from normal subjects and PD patients with parkin mutations. We demonstrate that loss of parkin in human midbrain DA neurons greatly increases the transcription of monoamine oxidases and oxidative stress, significantly reduces DA uptake and increases spontaneous DA release. Lentiviral expression of parkin, but not its PD-linked mutant, rescues these phenotypes. The results suggest that parkin controls dopamine utilization in human midbrain DA neurons by enhancing the precision of DA neurotransmission and suppressing dopamine oxidation. Thus, the study provides novel targets and a physiologically relevant screening platform for disease-modifying therapies of PD.
