基于PDB文件1aap構(gòu)建的淀粉樣前體蛋白結(jié)構(gòu)圖，圖片來(lái)自維基共享資源,。
來(lái)自英國(guó)維康基金會(huì)(Wellcome Trust)和劍橋大學(xué)英國(guó)癌癥研究中心格登研究所的科學(xué)家開(kāi)發(fā)出一種在實(shí)驗(yàn)室中研究阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)的新方法,，將有助于研究人員更清晰地理解這種疾病在實(shí)際生活中是如何產(chǎn)生的,。2012年2月15日,，該研究結(jié)果發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上。
研究人員利用志愿者捐獻(xiàn)的皮膚細(xì)胞創(chuàng)建出干細(xì)胞,，然后利用它們產(chǎn)生表現(xiàn)行為類(lèi)似于人大腦中細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞群體,。這種模型也能夠被用來(lái)追蹤阿爾茨海默病在人身上如何開(kāi)始和產(chǎn)生以及測(cè)試和開(kāi)發(fā)潛在的治療這種疾病的新方法。
最為關(guān)鍵的是,，研究人員所使用的皮膚細(xì)胞是來(lái)自患有唐氏綜合癥(Down's syndrome)的志愿者,。唐氏綜合癥患者有著更加高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為阿爾茨海默病，而且經(jīng)常在中年時(shí)被診斷為患上這種疾病,。因此研究人員通過(guò)使用來(lái)源于他們的干細(xì)胞就要比使用來(lái)自正常人的細(xì)胞更快地追蹤阿爾茨海默病的產(chǎn)生,。在實(shí)驗(yàn)室中，這種模型在幾個(gè)月內(nèi)而不會(huì)像實(shí)際生活中那樣需要幾年或幾十年才表現(xiàn)出癥狀,。
模式動(dòng)物已被有效地用來(lái)研究阿爾茨海默病,，但是它不能復(fù)制這種疾病的各個(gè)方面。這種新模型使用人類(lèi)細(xì)胞產(chǎn)生阿爾茨海默病的所有特征,，就像病人死后對(duì)其大腦研究時(shí)觀察到的那樣：它表現(xiàn)出同樣的淀粉狀蛋白斑塊(amyloid plaque)以及一種稱(chēng)作tau的蛋白的纏結(jié)物和很多其他典型特征,。
淀粉狀蛋白來(lái)源于淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)，而APP是由第21條染色體上的一個(gè)基因控制的,?；加刑剖暇C合癥的病人擁有一種額外的第21條染色體拷貝，這也是為什么他們有著更高風(fēng)險(xiǎn)患上阿爾茨海默病,，而且要比其他人在更加早的年齡患上這種疾病,，同時(shí)也解釋了為什么來(lái)自唐氏綜合癥患者的干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中促進(jìn)這種新模型更加快地產(chǎn)生該疾病癥狀,。
領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)研究的Rick Livesey說(shuō)，“研究癡呆癥面臨的最大挑戰(zhàn)之一就是,，研究人員目前缺乏好的手段追蹤這種疾病的時(shí)間演變,。通過(guò)使用來(lái)自唐氏綜合癥患者捐獻(xiàn)的干細(xì)胞，我們能夠追蹤人們?nèi)绾卧诟虝r(shí)間內(nèi)患上這種疾病,，而這在以前是不可能實(shí)現(xiàn)的,。”
“這種干細(xì)胞技術(shù)的大有希望之處在于我們能夠在實(shí)驗(yàn)室盤(pán)碟中創(chuàng)建出功能性的人大腦皮層細(xì)胞，從而允許我們更加密切地模擬在我們大腦中這種疾病是如何發(fā)生的,。不僅如此,，我們的新模型還顯現(xiàn)出很多人類(lèi)阿爾茨海默病的典型特征，從而允許我們更加容易測(cè)試一些新的治療方法的有效性,。” (生物谷：towersimper編譯)
延伸閱讀：
Nat. Neurosci.：首次將人皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇竽X皮層細(xì)胞
doi:10.1126/scitranslmed.3003771
PMC:
PMID:
A Human Stem Cell Model of Early Alzheimer’s Disease Pathology in Down Syndrome
Yichen Shi, Peter Kirwan, James Smith, Glenn MacLean, Stuart H. Orkin and Frederick J. Livesey
Human cellular models of Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis would enable the investigation of candidate pathogenic mechanisms in AD and the testing and developing of new therapeutic strategies. We report the development of AD pathologies in cortical neurons generated from human induced pluripotent stem (iPS) cells derived from patients with Down syndrome. Adults with Down syndrome (caused by trisomy of chromosome 21) develop early-onset Alzheimer’s disease, probably due to increased expression of a gene on chromosome 21 that encodes the amyloid precursor protein (APP). We found that cortical neurons generated from iPS cells and embryonic stem (ES) cells from Down syndrome patients developed AD pathologies over months in culture, rather than years in vivo. These cortical neurons processed the transmembrane APP protein resulting in secretion of the pathogenic peptide fragment amyloid-β42 (Aβ42), which formed insoluble intracellular and extracellular amyloid aggregates. Production of Aβ peptides was blocked by a gamma-secretase inhibitor. Finally, hyperphosphorylated tau protein, a pathological hallmark of AD, was found to be localized to cell bodies and dendrites in iPS cell-derived cortical neurons from Down syndrome patients, recapitulating later stages of the AD pathogenic process.
