近日來(lái)自美國(guó)喬治亞大學(xué)的一項(xiàng)新研究首次繪制出了一幅藍(lán)圖,，揭示了干細(xì)胞是如何連接到一起對(duì)不斷受到的外部信號(hào)分子做出響應(yīng)的。這一研究發(fā)現(xiàn)使多年來(lái)自世界各地實(shí)驗(yàn)室相互矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果趨于一致,，并使科學(xué)家們獲得了精確調(diào)控干細(xì)胞發(fā)育或分化為特異細(xì)胞類型的能力,。
文章的主要作者是喬治亞研究協(xié)會(huì)著名分子生物學(xué)學(xué)者、喬治亞大學(xué)富蘭克林藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院教授Stephen Dalton ,。Dalton 表示：“我們可以利用該研究中的信息作為指南書來(lái)調(diào)控干細(xì)胞的行為,，這樣就能夠?qū)⑦@些干細(xì)胞以更有效和更加可控的方式分化為治療細(xì)胞類型。”
舉個(gè)過(guò)去的例子,，某些信號(hào)分子單獨(dú)作用就可激起一連串調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的事件,。從另一方面，Dalton的研究揭示了幾種分子之間復(fù)雜的相互作用調(diào)控了一種重要的“開關(guān)”,，決定了干細(xì)胞是維持自我更新狀態(tài)或是分化為某種特殊的細(xì)胞類型,，例如心臟、大腦或胰腺細(xì)胞等,。
美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院國(guó)立普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所干細(xì)胞生物學(xué)基金監(jiān)管人Marion Zatz說(shuō)：“干細(xì)胞研究中面臨的最大挑戰(zhàn)之一就是如何調(diào)控干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N特異的細(xì)胞類型,，這項(xiàng)工作涉及到了這一點(diǎn)。 在這篇文章中,，Dalton博士將幾道謎題拼合到了一起,，為了解多重信號(hào)通路如何協(xié)同作用操縱干細(xì)胞分化為特異的細(xì)胞類型提供了一個(gè)模型。這一研究不僅加深了對(duì)于胚胎發(fā)育的基礎(chǔ)了解,，還將推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)中干細(xì)胞的應(yīng)用,。”
過(guò)去在干細(xì)胞分化研究中，科學(xué)家們對(duì)于一種稱為Wnt的信號(hào)分子的作用持各種相反的觀點(diǎn),。有一半發(fā)表的研究結(jié)果認(rèn)為Wnt的作用是關(guān)閉分子開關(guān),，使干細(xì)胞維持在未分化狀態(tài)。而另外一半的研究則提出了相反的結(jié)論,。
那么相同的Wnt分子是否有可能導(dǎo)致雙重結(jié)果,？事實(shí)證明，答案確實(shí)是如此,。Dalton發(fā)現(xiàn)少量的Wnt信號(hào)可使按細(xì)胞維持在多能狀態(tài),，而大量的Wnt信號(hào)則起相反作用，促進(jìn)細(xì)胞分化,。
然而Wnt并非單獨(dú)發(fā)揮功能,。其他一些分子，諸如胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）,，成纖維生長(zhǎng)因子（FGF2）和Activin A都能在其中發(fā)揮作用,。這些信號(hào)分子相互放大彼此，使得在一種情況下放大2倍的信號(hào),，在另一種情況下被放大到10倍,，從而使得情況變得更為的復(fù)雜。同時(shí),，信號(hào)進(jìn)入的時(shí)機(jī)也會(huì)產(chǎn)生影響,。
Dalton 說(shuō)：“讓我們感到驚訝事情之一是所有這些信號(hào)均相互溝通。你不可能在調(diào)控IGF信號(hào)通路時(shí)不影響FGF2信號(hào)通路,，你也不可能在調(diào)控FGF2信號(hào)通路不影響Wnt,。它就像紙牌搭的房子，所有的一切完全是相互關(guān)聯(lián)的,。”
Dalton和他的研究小組通過(guò)五年的艱辛努力,，構(gòu)建了一些關(guān)于這些信號(hào)分子如何發(fā)揮功能的假說(shuō)，并對(duì)它們進(jìn)行了驗(yàn)證,。在面臨著意料之外的結(jié)果時(shí),，他們不斷重建假說(shuō)，重復(fù)驗(yàn)證,。持續(xù)這一過(guò)程直至解決了整個(gè)系統(tǒng),。
他們的研究發(fā)現(xiàn)使科學(xué)家們更深入地了解了干細(xì)胞分化第一步，Dalton相信相同的方法還可用于理解隨胚胎內(nèi)細(xì)胞分裂形成越來(lái)越特化的細(xì)胞類型,，后續(xù)的發(fā)育步驟,。
“希望這類方法能夠幫助我們更深入地了解細(xì)胞，以及更快推動(dòng)操縱干細(xì)胞運(yùn)用到到常規(guī)臨床治療中,，”Dalton說(shuō),。（生物谷Bioon.com）
doi: 10.1016/j.stem.2012.01.014
PMC:
PMID:
Signaling Network Crosstalk in Human Pluripotent Cells: A Smad2/3-Regulated Switch that Controls the Balance between Self-Renewal and Differentiation
Amar M. Singh, David Reynolds, Timothy Cliff, Satoshi Ohtsuka, Alexa L. Mattheyses, Yuhua Sun, Laura Menendez, Michael Kulik, Stephen Dalton
general mechanism for how intracellular signaling pathways in human pluripotent cells are coordinated and how they maintain self-renewal remain to be elucidated. In this report, we describe a signaling mechanism where PI3K/Akt activity maintains self-renewal by restraining prodifferentiation signaling through suppression of the Raf/Mek/Erk and canonical Wnt signaling pathways. When active, PI3K/Akt establishes conditions where Activin A/Smad2,3 performs a pro-self-renewal function by activating target genes, including Nanog. When PI3K/Akt signaling is low, Wnt effectors are activated and function in conjunction with Smad2,3 to promote differentiation. The switch in Smad2,3 activity after inactivation of PI3K/Akt requires the activation of canonical Wnt signaling by Erk, which targets Gsk3β. In sum, we define a signaling framework that converges on Smad2,3 and determines its ability to regulate the balance between alternative cell states. This signaling paradigm has far-reaching implications for cell fate decisions during early embryonic development.
