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來(lái)自德國(guó)波恩大學(xué)生命與大腦研究中心的科學(xué)家成功地利用小鼠結(jié)締組織細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)直接產(chǎn)生腦干細(xì)胞,。
中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)干細(xì)胞生物學(xué)分會(huì) 2012年春季會(huì)議
這些干細(xì)胞能夠自我增殖，也能夠轉(zhuǎn)化為多種不同類型的腦細(xì)胞,。迄今為止,，只有在已經(jīng)充分發(fā)育的或者只有有限分裂能力的腦細(xì)胞中重編程才是可能的。如今波恩大學(xué)科學(xué)家開發(fā)出這種新的重編程方法,，這就使得人們可以利用提取的常規(guī)體細(xì)胞獲得仍然不成熟的和能夠進(jìn)行無(wú)限分裂的腦干細(xì)胞,。相關(guān)研究結(jié)果于2012年4月6日發(fā)表在《細(xì)胞-干細(xì)胞》期刊上。
2006年,，日本干細(xì)胞研究員山中伸彌(Shinya Yamanaka)教授和他的研究小組首次通過(guò)將小鼠結(jié)締組織細(xì)胞重編程到一種胚胎階段而產(chǎn)生誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(iPSC),，而且這些細(xì)胞能夠分化為所有類型的體細(xì)胞。這一研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)布便馬上引起科學(xué)界的關(guān)注,。如果許多人們所需要的干細(xì)胞都能夠通過(guò)重編程常規(guī)體細(xì)胞而獲得,，那么它們有潛力促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展和藥物研究。如今,，來(lái)自波恩大學(xué)重建神經(jīng)生物學(xué)研究所的Frank Edenhofer博士和他的研究小組在小鼠中對(duì)這種方法做了改善,。
Edenhofer和他的同事們Marc Thier、Philipp Wörsdörfer和Yenal B. Lakes使用小鼠結(jié)締組織細(xì)胞作為研究對(duì)象,。就像山中伸彌那樣,，他們將4種基因組合在一起促進(jìn)這些細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)化。“然而,，我們故意地并且有針對(duì)性地產(chǎn)生神經(jīng)干細(xì)胞或者說(shuō)腦干細(xì)胞,，而不是iPSC”，Edenhofer說(shuō),。這些細(xì)胞也被稱作成體干細(xì)胞(omatic or adult stem cell),，能夠分化為神經(jīng)系統(tǒng)中典型的細(xì)胞：神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocyte)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte),。
基因Oct4是起關(guān)鍵作用的控制因子
基因Oct4是關(guān)鍵性的控制因子,。首先，它讓結(jié)締組織細(xì)胞做好重編程的準(zhǔn)備,，然而隨后它似乎阻止不穩(wěn)定的細(xì)胞變成腦干細(xì)胞,。盡管在iPSC重編程期間，這種因子在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)開啟表達(dá),，但是波恩大學(xué)研究人員利用一種特殊技術(shù)激活這種因子并讓它只在幾天時(shí)間內(nèi)持續(xù)表達(dá),。“如果這種分子開關(guān)在有限時(shí)間內(nèi)閉合,，那么被我們稱作誘導(dǎo)性神經(jīng)干細(xì)胞(induced neural stem cell, iNSC)的腦干細(xì)胞就能夠直接產(chǎn)生”，Edenhofer說(shuō),，“Oct4激活這種過(guò)程,，讓結(jié)締組織細(xì)胞變得不穩(wěn)定，并允許將它們直接重編程為腦干細(xì)胞,。然而,，我們?nèi)匀恍枰治鲞@種細(xì)胞轉(zhuǎn)換過(guò)程發(fā)生的精確機(jī)制。”
波恩大學(xué)科學(xué)家因此發(fā)現(xiàn)一種重編程細(xì)胞的新方法,，而且相比于獲得iPSC和胚胎干細(xì)胞(ESC)的方法,，它更加迅速，也更為安全,。“因此我們不用經(jīng)過(guò)胚胎階段就可對(duì)細(xì)胞進(jìn)行重編程,，所以我們的方法大約要比用來(lái)產(chǎn)生iPSC的方法快2到3倍”，Edenhofer強(qiáng)調(diào)道,。因此,，這項(xiàng)研究所需的工作量和成本也比較低。與其他方法相比,，波恩大學(xué)科學(xué)家開發(fā)的這種方法因?yàn)槟軌驅(qū)⒔Y(jié)締組織細(xì)胞直接重編程為能夠幾乎無(wú)限制地增殖的神經(jīng)干細(xì)胞而特別引人關(guān)注,。
低風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤形成和無(wú)限制的自我更新
低風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤形成是比較重要的，因?yàn)樵诓贿h(yuǎn)的未來(lái),，神經(jīng)細(xì)胞將能夠替換神經(jīng)系統(tǒng)中有缺陷的細(xì)胞,。各個(gè)國(guó)際科學(xué)研究小組的愿景就是最終能夠利用諸如皮膚細(xì)胞或毛根細(xì)胞之類的體細(xì)胞創(chuàng)建出成體干細(xì)胞，并將這些干細(xì)胞進(jìn)一步分化為用于治療目的的細(xì)胞,，然后將它們移植到身體受損區(qū)域,。“但是道路依然漫長(zhǎng)”，Edenhofer說(shuō),。不過(guò),，如今這些科學(xué)家更迫切地需要一種簡(jiǎn)單的方法從病人身上獲得腦干細(xì)胞以便使用它們來(lái)研究許多神經(jīng)退行性疾病和在盤碟上測(cè)試藥物。“我們的研究可能有助于人們無(wú)限制地大量產(chǎn)生病人自己的細(xì)胞,。”鑒于當(dāng)前的研究是在小鼠身上完成的,，所以Edenhofer說(shuō)，“我們?nèi)缃穹浅Ｏ胗^察一下這些結(jié)果是否也能夠應(yīng)用于人類”,。(生物谷：towersimper編譯)
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Cell Stem Cell：首次將皮膚細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)干細(xì)胞
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doi:10.1016/j.stem.2012.03.003
PMC:
PMID:
Direct Conversion of Fibroblasts into Stably Expandable Neural Stem Cells
Marc Thier, Philipp Wörsdörfer, Yenal B. Lakes, Raphaela Gorris, Stefan Herms, Thoralf Opitz, Dominic Seiferling, Tamara Quandel, Per Hoffmann, Markus M. Nöthen, Oliver Brüstle, Frank Edenhofer
Recent advances have suggested that direct induction of neural stem cells (NSCs) could provide an alternative to derivation from somatic tissues or pluripotent cells. Here we show direct derivation of stably expandable NSCs from mouse fibroblasts through a curtailed version of reprogramming to pluripotency. By constitutively inducing Sox2, Klf4, and c-Myc while strictly limiting Oct4 activity to the initial phase of reprogramming, we generated neurosphere-like colonies that could be expanded for more than 50 passages and do not depend on sustained expression of the reprogramming factors. These induced neural stem cells (iNSCs) uniformly display morphological and molecular features of NSCs, such as the expression of Nestin, Pax6, and Olig2, and have a genome-wide transcriptional profile similar to that of brain-derived NSCs. Moreover, iNSCs can differentiate into neurons, astrocytes, and oligodendrocytes. Our results demonstrate that functional NSCs can be generated from somatic cells by factor-driven induction.
