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囊腫性纖維癥(cystic fibrosis, CF)是一種致命性的疾病,，每年導(dǎo)致大約500人死亡,，而且每年有1000人被診斷患上這種疾病。最為致命性的囊腫性纖維癥發(fā)生于分布在氣道(airway)內(nèi)膜上的肺上皮組織,，在那里,，基因突變導(dǎo)致無(wú)法逆轉(zhuǎn)的肺部疾病和難以治療的呼吸衰竭產(chǎn)生。
來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院(Massachusetts General Hospital)的干細(xì)胞研究員Jayaraj Rajagopal博士和同事們首次利用從患有囊腫性纖維癥的病人身上提取的皮膚細(xì)胞構(gòu)建出誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(iPSCs),，然后利用這些干細(xì)胞產(chǎn)生人疾病特異性的肺上皮組織,。
這種組織如今能夠在實(shí)驗(yàn)室里被研究人員不受限制地大量培養(yǎng)，而且含有Δ-508突變,，其中這種突變基因?qū)е碌哪夷[性纖維癥在所有囊腫性纖維癥病例中所占比例大約是70%，而在美國(guó),，這種數(shù)字是90%,。這種組織還含有G551D突變，其中這種突變基因所參與的囊腫性纖維癥在所有囊腫性纖維癥病例中所占比例大約是2%,，而且目前可以利用藥物來(lái)治療,。
這篇研究論文作為2012年4月那期Cell Stem Cell 期刊上的封面文章而被發(fā)表。這項(xiàng)研究有可能產(chǎn)生上百萬(wàn)個(gè)囊腫性纖維癥患者特有的存有缺陷性的細(xì)胞用于藥物篩選,。
美國(guó)食品和藥物管理局(Food And Drug Administration, FDA)最近批準(zhǔn)藥物Ivacaftor用于治療大約2%的囊腫性纖維癥病人,，該藥物能夠矯正在這些病人身上觀察到的G551D基因突變。事實(shí)上,，Ivacaftor是通過(guò)在一種遠(yuǎn)非理想的細(xì)胞系上進(jìn)行上千種藥物篩選中被發(fā)現(xiàn)的,。在這一過(guò)程中，科學(xué)家最終發(fā)現(xiàn)在這種細(xì)胞系中發(fā)揮良好作用的很多藥物在實(shí)際的人氣道組織中不能發(fā)揮療效,。
真正的人氣道組織是在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前進(jìn)行藥物篩選的最好選擇,，但是它很難從病人中獲得，而且即便能夠獲得,，它在實(shí)驗(yàn)室中很少能夠長(zhǎng)時(shí)間存活,。在這篇研究中，研究人員通過(guò)構(gòu)建出含有囊腫性纖維癥病人全部基因組的iPSCs,，并指導(dǎo)這些干細(xì)胞發(fā)育為肺部祖細(xì)胞,，然后指導(dǎo)這些祖細(xì)胞發(fā)育成肺上皮組織，從而解決這種關(guān)鍵問(wèn)題,。
研究人員利用構(gòu)建出的肺上皮細(xì)胞證實(shí)矯正G551D突變的藥物Ivacaftor也在這種體系中發(fā)揮同樣的作用,，如今他們正在篩選治療Δ-508突變的藥物。
Rajagopal實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)構(gòu)建出很多其他細(xì)胞系以便進(jìn)一步表明治療某個(gè)囊腫性纖維癥病人的藥物也能夠在其他病人身上發(fā)揮作用,，從而觀察病人是否需要更加個(gè)人化的治療,。
Rajagopal博士和他的同事們構(gòu)建出的肺上皮組織也給研究人員提供參與許多常見(jiàn)的肺部疾病如哮喘、肺癌和慢性支氣管炎產(chǎn)生的細(xì)胞,，這樣也就可能加快人們對(duì)這些疾病的認(rèn)識(shí)從而開(kāi)發(fā)出相應(yīng)的治療方法,。(生物谷：towersimper編譯)
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doi:10.1016/j.stem.2012.01.018
PMC:
PMID:
Generation of Multipotent Lung and Airway Progenitors from Mouse ESCs and Patient-Specific Cystic Fibrosis iPSCs
Hongmei Mou, Rui Zhao, Richard Sherwood, Tim Ahfeldt, Allen Lapey, John Wain, Leonard Sicilian, Konstantin Izvolsky, Kiran Musunuru, Chad Cowan, Jayaraj Rajagopal
Plasmodium falciparum causes most of the one million annual deaths from malaria. Drug resistance is widespread and novel agents against new targets are needed to support combination-therapy approaches promoted by the World Health Organization. Plasmodium species are purine auxotrophs. Blocking purine nucleoside phosphorylase (PNP) kills cultured parasites by purine starvation. DADMe-Immucillin-G (BCX4945) is a transition state analogue of human and Plasmodium PNPs, binding with picomolar affinity. Here, we test BCX4945 in Aotus primates, an animal model for Plasmodium falciparum infections. Oral administration of BCX4945 for seven days results in parasite clearance and recrudescence in otherwise lethal infections of P. falciparum in Aotus monkeys. The molecular action of BCX4945 is demonstrated in crystal structures of human and P. falciparum PNPs. Metabolite analysis demonstrates that PNP blockade inhibits purine salvage and polyamine synthesis in the parasites. The efficacy, oral availability, chemical stability, unique mechanism of action and low toxicity of BCX4945 demonstrate potential for combination therapies with this novel antimalarial agent.
