DNA的翻譯，研究者揭示轉(zhuǎn)錄因子并不一定是扮演著開(kāi)關(guān)的功能,，而是抑制復(fù)合物的結(jié)合行為
任何一個(gè)旨在周末改善家庭工作的人都很清楚,，要想干好一份工作，必須有合適正確的工具,。對(duì)于細(xì)胞來(lái)說(shuō),，這些正確的工具就是基因所編碼的酶，正確的基因僅僅存在于所需要它們表達(dá)的細(xì)胞之中,。人身體中每一個(gè)細(xì)胞都有自己特殊的工作去做,，比如胰腺中的細(xì)胞主要來(lái)產(chǎn)生胰島素，眼鏡視網(wǎng)膜中的細(xì)胞負(fù)責(zé)感光和感覺(jué)顏色,，當(dāng)然,，如果細(xì)胞中有不正確的基因行使不合適的工作，那么細(xì)胞功能就會(huì)變得一團(tuán)糟,，嚴(yán)重者將會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生,。
我們的科學(xué)家研究細(xì)胞功能已經(jīng)數(shù)年了，他們很清楚的知道細(xì)胞中有一種特殊的蛋白質(zhì)叫做“轉(zhuǎn)錄因子”,，主要結(jié)合在DNA附近來(lái)開(kāi)關(guān)某些基因,，控制基因的表達(dá)。當(dāng)然,，這些轉(zhuǎn)錄因子被認(rèn)為具有開(kāi)關(guān)功能,，通過(guò)結(jié)合在DNA上開(kāi)啟基因表達(dá)，不結(jié)合的話(huà)就使得基因沉默不表達(dá),。
近日,，來(lái)自北卡羅來(lái)納大學(xué)（UNC）的研究者通過(guò)研究揭示出，轉(zhuǎn)錄因子不僅扮演著開(kāi)關(guān)某些基因，控制基因表達(dá)的功能,，而且還有抑制復(fù)合物的結(jié)合行為,。研究者Jason Lieb博士表示，這是一項(xiàng)新視野來(lái)觀察基因如何被控制表達(dá)的,，我們可以通過(guò)分子圖譜來(lái)看出蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合的具體位置,，就像是路標(biāo)一樣。我們可以用實(shí)時(shí)報(bào)道的方法來(lái)展示分子當(dāng)量,。相關(guān)研究成果刊登在4月12日的國(guó)際雜志Nature上,。
通過(guò)在酵母中進(jìn)行研究，UNC的研究者表示,，轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合過(guò)程是動(dòng)態(tài)的,，而且涉及更多的結(jié)合與非結(jié)合。為了尋找一種穩(wěn)定的結(jié)合狀態(tài),，研究小組闡述了一種狀態(tài)類(lèi)似于“踏車(chē)現(xiàn)象（treadmilling）”,，這種狀態(tài)下并沒(méi)有向前發(fā)生的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。研究者們假設(shè)分子離合器的存在會(huì)將這種踏車(chē)現(xiàn)象轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的結(jié)合狀態(tài),，向前移動(dòng)轉(zhuǎn)錄過(guò)程并且完成基因的開(kāi)啟,。Lieb解釋道,，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)激動(dòng)人心,，因?yàn)槲覀儼l(fā)明出了一種新的方法來(lái)測(cè)定和計(jì)算一個(gè)蛋白質(zhì)和其所調(diào)節(jié)的不同基因所延長(zhǎng)的距離。這非常重要,，因?yàn)檫@是在基因調(diào)節(jié)過(guò)程中的一個(gè)新的階段,，在每一個(gè)新的階段都會(huì)有相應(yīng)的新的機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。
Lieb還補(bǔ)充道,，我們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)合至穩(wěn)定狀態(tài)還和基因的轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)系,，如果調(diào)節(jié)踏車(chē)現(xiàn)象和穩(wěn)定結(jié)合狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，我們就可以批量地調(diào)節(jié)基因表達(dá)的產(chǎn)物,，最終調(diào)節(jié)的類(lèi)型將會(huì)遺傳藥物非常重要,，這種遺傳藥物是一種新的方式，通過(guò)調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)來(lái)調(diào)節(jié)和疾病相關(guān)的基因的表達(dá),。研究者在相同的兩拷貝轉(zhuǎn)錄因子之間設(shè)定了一種可控的競(jìng)爭(zhēng)模式,，而且每一個(gè)都帶有特殊的分子標(biāo)簽，他們將一種蛋白質(zhì)結(jié)合至所有的基因靶點(diǎn),，然后引入第二個(gè)拷貝,，下一步，研究小組測(cè)定了競(jìng)爭(zhēng)的轉(zhuǎn)錄因子替代原先蛋白質(zhì)所花費(fèi)的時(shí)間,，并且用此數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算轉(zhuǎn)錄因子在每一個(gè)基因組上停留的時(shí)間,，研究者Colin Lickwar表示，我們并不知道這種停留時(shí)間是否重要，但是我們發(fā)現(xiàn),，這種停留時(shí)間是很好的指示劑,，用來(lái)指示基因是否被開(kāi)啟或者關(guān)閉。
研究者表示,，通過(guò)運(yùn)用數(shù)學(xué)模型工具,，我們?cè)诹私饧?xì)胞反應(yīng)過(guò)程中開(kāi)辟了新的視野，也可以快速了解基因表達(dá)的激活和鈍化的能力,，我們的研究發(fā)現(xiàn)可以為讓我們更好的理解細(xì)胞發(fā)育的效應(yīng)變化以及細(xì)胞可以真諦環(huán)境條件變化迅速做出反應(yīng)以適應(yīng)新環(huán)境,。（生物谷：T.Shen編譯）
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doi:10.1038/nature10985
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Genome-wide protein–DNA binding dynamics suggest a molecular clutch for transcription factor function
Colin R. Lickwar,1, 4 Florian Mueller,2, 3, 5, 4 Sean E. Hanlon,1, 5 James G. McNally2 & Jason D. Lieb1
Dynamic access to genetic information is central to organismal development and environmental response. Consequently, genomic processes must be regulated by mechanisms that alter genome function relatively rapidly1, 2, 3, 4. Conventional chromatin immunoprecipitation (ChIP) experiments measure transcription factor occupancy5, but give no indication of kinetics and are poor predictors of transcription factor function at a given locus. To measure transcription-factor-binding dynamics across the genome, we performed competition ChIP (refs 6, 7) with a sequence-specific Saccharomyces cerevisiae transcription factor, Rap1 (ref. 8). Rap1-binding dynamics and Rap1 occupancy were only weakly correlated (R2 = 0.14), but binding dynamics were more strongly linked to function than occupancy. Long Rap1 residence was coupled to transcriptional activation, whereas fast binding turnover, which we refer to as ‘treadmilling’, was linked to low transcriptional output. Thus, DNA-binding events that seem identical by conventional ChIP may have different underlying modes of interaction that lead to opposing functional outcomes. We propose that transcription factor binding turnover is a major point of regulation in determining the functional consequences of transcription factor binding, and is mediated mainly by control of competition between transcription factors and nucleosomes. Our model predicts a clutch-like mechanism that rapidly engages a treadmilling transcription factor into a stable binding state, or vice versa, to modulate transcription factor function.
