當(dāng)大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞群體面臨養(yǎng)分或氧氣不足時(shí),，它們更傾向于選擇“人人為己”而不是“人人為我,，我為人人”。不像細(xì)菌菌落中細(xì)菌之間經(jīng)常相互合作而一起茁壯成長(zhǎng),，科學(xué)家們從沒(méi)有觀察到哺乳動(dòng)物細(xì)胞彼此之間相互協(xié)助,。但是在一項(xiàng)新研究中，研究人員證實(shí)某些人胚胎干細(xì)胞(human embryonic stem cells, hESCs)當(dāng)處于不利條件時(shí),，它們產(chǎn)生的分子不僅有益于它們自己,，而且還有利于附近的細(xì)胞存活。2012年6月11日相關(guān)研究論文在線發(fā)表在Stem Cells期刊上,。該論文描述了hESCs的利他行為,。
盡管利他主義普遍被認(rèn)為是一種美德，但是對(duì)hESCs而言,，它也有缺點(diǎn)：那些利他性細(xì)胞似乎更容易積累突變,，而這是一種可能導(dǎo)致癌癥的標(biāo)記,。更好地理解hESC利他行為可能有助于人們加深對(duì)抗癌療法的認(rèn)識(shí)，從而有助于科學(xué)家們更好地開(kāi)發(fā)出安全和有效的干細(xì)胞療法來(lái)治療其他疾病,。
這一發(fā)現(xiàn)起源于論文通訊作者,、美國(guó)斯坦福大學(xué)博士后學(xué)者Bikul Das博士對(duì)hESCs在低氧環(huán)境下如何作出反應(yīng)的研究，其中低氧環(huán)境比較重要,，這是因?yàn)楹芏喟┬阅[瘤都是處于在低氧環(huán)境下,。胚胎干細(xì)胞能夠分化為許多種不同類型的細(xì)胞。Das發(fā)現(xiàn)當(dāng)將hESCs在氧氣濃度只有0.1%的環(huán)境中放置24小時(shí)時(shí),，產(chǎn)生的自由基開(kāi)始造成一些細(xì)胞發(fā)生內(nèi)部損傷,。90％的胚胎干細(xì)胞分化成其他類型的細(xì)胞或死亡，只有10％維持它們所謂的“干性”,，這意味著它們保持產(chǎn)生任何類型細(xì)胞的能力,。Das想知道是什么將這些更加多的細(xì)胞區(qū)分開(kāi)來(lái)，因而開(kāi)始基于它們含有的分子對(duì)它們進(jìn)行分類,。
Das和他的同事們發(fā)現(xiàn)對(duì)在缺氧條件下存活的胚胎干細(xì)胞而言,，它們中的一半含有高水平的HIF2-α(一種加大抗氧化分子產(chǎn)生的蛋白)和低水平的p53(在正常條件下，當(dāng)細(xì)胞DNA積累太多損傷時(shí),，該蛋白促進(jìn)細(xì)胞死亡),。Das發(fā)現(xiàn)HIF2-α和p53的水平足以通過(guò)關(guān)閉通常參與分化過(guò)程中的細(xì)胞途徑來(lái)阻止這些干細(xì)胞分化。
但是另一半保持干性的胚胎干細(xì)胞擁有相對(duì)正常水平的HIF2-α和p53,。除了其他細(xì)胞提供幫助之外,，研究人員實(shí)在很難解釋它們?cè)跊](méi)有HIF2-α和p53的幫助下如何保持未分化的狀態(tài)。
為了測(cè)試這一理論,，Das和他的加拿大多倫多大學(xué)同事們讓這些擁有高水平HIF2-α和低水平p53的胚胎干細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)液中培養(yǎng)24小時(shí),，然后，他將這些細(xì)胞移除,，將那些沒(méi)有高水平HIF2-α和低水平p53的胚胎干細(xì)胞加入進(jìn)去,。果然，當(dāng)這些細(xì)胞混合物被剝奪氧氣時(shí),，它們?nèi)匀槐３炙鼈兊母尚?。培養(yǎng)液中的分子能夠阻止它們分化。研究小組發(fā)現(xiàn)一種存在于培養(yǎng)液中的重要分子是一種被稱作谷胱甘肽的抗氧化劑,。
科學(xué)家們以前發(fā)現(xiàn)當(dāng)胚胎干細(xì)胞處于不利條件時(shí),，HIF2-α和p53水平增加，并且大多數(shù)細(xì)胞分化或者死亡,。當(dāng)前的這項(xiàng)研究不同尋常在于Das和他的同事們能夠從胚胎干細(xì)胞中分離出產(chǎn)生低水平p53的利他性細(xì)胞,，這有助于它們它們逃避死亡或分化。
更為重要的是，Das發(fā)現(xiàn)當(dāng)人胚胎干細(xì)胞(hESCs)處于不利條件下,，p53水平在一段時(shí)間內(nèi)按照一種固定的模式發(fā)生波動(dòng),。依賴于波動(dòng)周期中的p53水平(高或低)，干細(xì)胞停止它們正常的細(xì)胞周期,，而遵循三種途徑之一：它們分化,，它們死亡或者它們修復(fù)細(xì)胞中的損傷，這樣它們能夠繼續(xù)存活,。盡管并不是所有的細(xì)胞周期同時(shí)停止,，但是它們都是這樣做的。
Das說(shuō),，“我們知道這些波動(dòng)發(fā)生,，但是我們從未理解為什么”，而且已知其他參與細(xì)胞內(nèi)部修復(fù)機(jī)制的蛋白并不像p53那樣發(fā)生波動(dòng),。
但是,，他說(shuō)，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)有助于解釋它的重要性,。只有在波動(dòng)的一個(gè)特定點(diǎn)---在任何給定的時(shí)間都影響大約5%的細(xì)胞---中,，hESCs保持它們的干性和分泌足夠的谷胱甘肽來(lái)幫助它們的相鄰細(xì)胞做同樣的事情。如果p53水平在所有細(xì)胞中同時(shí)都是一樣的,，那么整個(gè)干細(xì)胞群體能夠立即分化或死亡,，從而沒(méi)有留下用于未來(lái)新細(xì)胞生產(chǎn)的干細(xì)胞。因此,，p53波動(dòng)能夠讓一些hESCs---在給定時(shí)間內(nèi)碰巧含有低水平p53時(shí)---在不利條件下維持干性,。它解釋著為什么只有一些hESCs產(chǎn)生利他性行為。
人們之前從未知道p53波動(dòng)和干性之間的聯(lián)系,。理解這一聯(lián)系可能有助于科學(xué)家們改造干細(xì)胞進(jìn)行疾病治療,。
抑制p53的干細(xì)胞的缺點(diǎn)在于突變能夠在細(xì)胞中積累，同時(shí)不導(dǎo)致細(xì)胞死亡,。
Das猜測(cè),，“從進(jìn)化上講，這是所有的細(xì)胞在處于不利條件時(shí)并不抑制p53的原因,。從基因組穩(wěn)定性來(lái)講,，這過(guò)于冒險(xiǎn)了,。”
當(dāng)Das領(lǐng)導(dǎo)的研究小組將表達(dá)高水平HIF2-α和低水平p53的hESCs移植到小鼠體內(nèi)時(shí),，只需相對(duì)較少的利他性細(xì)胞就能夠觸發(fā)畸胎瘤產(chǎn)生。Das說(shuō),，這是一個(gè)大的進(jìn)步,，因此這可能解釋了人類癌癥如何產(chǎn)生，但是它也可能提示著一種理論：在低氧環(huán)境下，一小部分細(xì)胞處于高HIF2-α/低p53的狀態(tài),，并開(kāi)始積累突變,，其中一些突變最終導(dǎo)致癌癥。
如今,，Das和他的同事們正在研究這種有助于hESC在低氧環(huán)境下存活的利他影響是否也能夠應(yīng)用于成體干細(xì)胞,。盡管成體干細(xì)胞并不能夠分化為體內(nèi)任何一種類型的細(xì)胞，但是它們保留著分化為一些類型的細(xì)胞,。
他說(shuō),，“我們想觀察這種利他行為是否適用于間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞，因?yàn)檫@些成體干細(xì)胞在倫理上要比胚胎干細(xì)胞更適合于未來(lái)的干細(xì)胞治療”,，另外,，它可能對(duì)科學(xué)家們而言還需要花費(fèi)幾年時(shí)間才能充分地理解干細(xì)胞利他行為的影響。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1002/stem.1142
PMC:
PMID:
HIF-2α Suppresses p53 to Enhance the Stemness and Regenerative Potential of Human Embryonic Stem Cells
Bikul Das, Reza Bayat-Mokhtari, Micky Tsui, Shamim Lotfi, Rika Tsuchida, Dean W. Felsher, Herman Yeger
Human Embryonic Stem Cells (hESCs) have been reported to exert cytoprotective activity in the area of tissue injury. However, hypoxia/oxidative stress prevailing in the area of injury could activate p53, leading to death and differentiation of hESCs. Here we report that when exposed to hypoxia/oxidative stress, a small fraction of hESCs, namely the SSEA3+/ABCG2+ fraction undergoes a transient state of reprogramming to a low p53 and high HIF-2α state of transcriptional activity. This state can be sustained for a period of two-weeks and is associated with enhanced transcriptional activity of Oct-4 and Nanog, concomitant with high teratomagenic potential. Conditioned medium (CM) obtained from the post-hypoxia SSEA3+/ABCG2+ hESCs showed cytoprotection both in vitro and in vivo. We termed this phenotype as the “enhanced stemness” state. We then demonstrated that the underlying molecular mechanism of this transient phenotype of “enhanced stemness” involved high Bcl-2, FGF-2 and MDM2 expression, and an altered state of the p53/MDM2 oscillation system. Specific silencing of HIF-2α and p53 resisted the reprogramming of SSEA3+/ABCG2+ to the “enhanced stemness” phenotype. Thus, our studies have uncovered a unique transient reprogramming activity in hESCs, the “enhanced stemness” reprogramming where a highly cytoprotective and undifferentiated state is achieved by transiently suppressing p53 activity. We suggest that this transient reprogramming is a form of stem cell altruism that benefits the surrounding tissues during the process of tissue regeneration.
