2012年9月12日 訊 /生物谷BIOON/ --在一項新研究中，來自美國威爾康乃爾醫(yī)學院的研究人員將兩種已獲得美國食品與藥物管理局(FDA)批準的藥物組合使用,，從而可能提供一種新的且強大的對抗血管異常生長方面的疾病,，如癌癥,、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性和類風濕性關節(jié)炎,。
他們的研究刊登在9月11日那期Developmental Cell期刊上,，是第一次證實蛋白鞘氨醇- 1-磷酸受體-1(sphingosine 1-phosphate receptor-1, S1P1)在血管新生中發(fā)揮著關鍵性作用。之前已知調節(jié)免疫系統(tǒng)功能的S1P1是已獲FDA批準的藥物芬戈莫德(fingolimod)的靶標,。芬戈莫德被用來治療由自身免疫反應而引發(fā)的神經(jīng)疾病,，即多發(fā)性硬化癥。
研究人員已發(fā)現(xiàn)S1P1與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)肩并肩相互協(xié)作,，從而促進血管生長,。VEGF是很多不同抗癌藥物的作用靶標。
論文通信作者Timothy Hla博士說,，“血管新生在很多疾病是異常的。靶向S1P1和VEGF可能要比只使用VEGF抑制劑更加有效地治療疾病,。”
Hla博士是最先鑒定出S1P1是一種關鍵性的血管新生反應性基因,。他也已成功地克隆和描述了這個受體。在這項研究中,，研究人員證實當新的血管網(wǎng)絡形成時,，由此產(chǎn)生的血液流動激活血管內皮細胞表面上的S1P1，并把信號傳遞到這些細胞內部從而讓新形成的血管網(wǎng)絡穩(wěn)定化,。
Hla博士說,，“S1P1分子就像一根天線一樣，能夠檢測血液流動,。如果血液流動降低,，那么正常的S1P1信號通路被打斷，這就讓形成的血管不穩(wěn)定化,，從而導致血管內皮經(jīng)歷一種炎性過程,。這在很多具有異常血管的疾病中都發(fā)生，包括非風濕性關節(jié)炎,、牛皮癬和甚至癌癥,。”
在他們的實驗室研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷S1P1導致血管內皮功能異常和血管生長異常,。抑制S1P1導致新形成的血管產(chǎn)生泄漏而變得不穩(wěn)定,。因此阻斷S1P1可能有助于切斷給癌性腫瘤提供資源的血液供應。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1016/j.devcel.2012.07.015
PMC:
PMID:
Flow-Regulated Endothelial S1P Receptor-1 Signaling Sustains Vascular Development
Bongnam Jung, Hideru Obinata, Sylvain Galvani, Karen Mendelson, Bi-sen Ding, Athanasia Skoura, Bernd Kinzel, Volker Brinkmann, Shahin Rafii, Todd Evans, Timothy Hla
During angiogenesis, nascent vascular sprouts fuse to form vascular networks, enabling efficient circulation. Mechanisms that stabilize the vascular plexus are not well understood. Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a blood-borne lipid mediator implicated in the regulation of vascular and immune systems. Here we describe a mechanism by which the G protein-coupled S1P receptor-1 (S1P1) stabilizes the primary vascular network. A gradient of S1P1 expression from the mature regions of the vascular network to the growing vascular front was observed. In the absence of endothelial S1P1, adherens junctions are destabilized, barrier function is breached, and flow is perturbed, resulting in abnormal vascular hypersprouting. Interestingly, S1P1 responds to S1P as well as laminar shear stress to transduce flow-mediated signaling in endothelial cells both in vitro and in vivo. These data demonstrate that blood flow and circulating S1P activate endothelial S1P1 to stabilize blood vessels in development and homeostasis.
