大約10%的夫婦受到不孕不育癥的影響，然而通常并不清楚他們的病因,，在某些情況下可能是因?yàn)闄C(jī)體無法生成有活力的配子所致,。來自加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員第一次研究了人類的生殖細(xì)胞的發(fā)育，可能有助于科學(xué)家們了解如何在實(shí)驗(yàn)室中生成它們,。
盡管人類生育年齡大約是在15-45歲,，持續(xù)生成人類卵子或精子的前體細(xì)胞卻是在很早以前——母親子宮中受精卵長成一個(gè)微小的細(xì)胞球之時(shí)就已形成。這一細(xì)胞球包含有“多能干細(xì)胞”,，研究人員希望能夠利用這些干細(xì)胞治療包括不孕不育癥在內(nèi)的各種疾病,。
由于受到操作人類組織的倫理限制，大部分該領(lǐng)域的研究都是利用小鼠完成,，因此當(dāng)前對(duì)于人類配子的早期發(fā)育知之甚少,。在近日發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上的一篇論文中，加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員追蹤了6-20周期間人類胎兒早期生殖細(xì)胞的發(fā)育,，并分析了基因開啟或關(guān)閉的時(shí)間,。
這些早期生殖細(xì)胞中的DNA攜帶了“表觀遺傳修飾”——這些結(jié)構(gòu)改變不會(huì)影響DNA自身序列但是會(huì)影響基因的表達(dá)方式。這些改變有可能是在父母的生命過程中累積,，在胎兒期需要被刪除,。研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)重大事件消除或重編程了表觀遺傳修飾。這種重編程大部分發(fā)生在6周前,，而作者們發(fā)現(xiàn)了在6周后完成重編程的第二個(gè)事件,。
“這是一篇重要的基礎(chǔ)論文，對(duì)于了解人類生殖細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)關(guān)于人類生殖細(xì)胞生物學(xué)的基本信息具有重要意義,。研究人員顯然是在一個(gè)未知領(lǐng)域開展研究工作，”愛丁堡大學(xué)生殖生物學(xué)家Evelyn Telfer說,。
洛杉磯研究團(tuán)隊(duì)對(duì)來自華盛頓大學(xué)出生缺陷研究實(shí)驗(yàn)室的流產(chǎn)胎兒的匿名樣品進(jìn)行了研究,。
研究人員還發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室生成的6周大的生殖細(xì)胞與6周大的人類生殖細(xì)胞不匹配，表明實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞存在科學(xué)家們現(xiàn)在無法了解的發(fā)育阻滯,。
“下一步,，我們需要看看實(shí)驗(yàn)室中缺失了什么能夠誘導(dǎo)不成熟生殖細(xì)胞成為卵子或精子的東西。如果我們沒有線路圖可以遵循,，那么我們只能是猜測(cè)?，F(xiàn)在我們獲得了這些細(xì)胞的快照，知道它們應(yīng)該像什么樣子,，我們就可以開始嘗試模仿它們,，”研究的共同作者Amander Clark說,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/ncb2638
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The ontogeny of cKIT+ human primordial germ cells proves to be a resource for human germ line reprogramming, imprint erasure and in vitro differentiation
Sofia Gkountela,1, 2 Ziwei Li,1, 2 John J. Vincent,1, 2, 3 Kelvin X. Zhang,4 Angela Chen,5 Matteo Pellegrini1 & Amander T. Clark1, 2, 3, 6
The generation of research-quality, clinically relevant cell types in vitro from human pluripotent stem cells requires a detailed understanding of the equivalent human cell types. Here we analysed 134 human embryonic and fetal samples from 6 to 20 developmental weeks and identified the stages at which cKIT+ primordial germ cells (PGCs), the precursors of gametes, undergo whole-genome epigenetic reprogramming with global depletion of 5mC, H3K27me3 and H2A.Z, and the time at which imprint erasure is initiated and 5hmC is present. Using five alternative in vitro differentiation strategies combined with single-cell microfluidic analysis and a bona fide human cKIT+ PGC signature, we show the stage of cKIT+ PGC formation in the first 16 days of differentiation. Taken together, our study creates a resource of human germ line ontogeny that is essential for future studies aimed at in vitro differentiation and unveiling the mechanisms necessary to pass human DNA from one generation to the next.
