來自Gladstone研究所的科學(xué)家們揭示出了巨細胞病毒（CMV）能夠如此成功地感染宿主的分子機制,。這一發(fā)現(xiàn)為對抗CMV以及其他看似無危險卻能夠轉(zhuǎn)而致命的病毒提供了新研究途徑。相關(guān)論文發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上,。
并非所有的病毒都是生而相同的,。一些能夠迅速摧毀機體，而另一些在初次感染后,，可以在機體休眠數(shù)十年,。CMV是八種人類皰疹病毒之一，其他皰疹病毒還包括EB病毒（引起單核細胞增多癥）和水痘帶狀皰疹病毒（引起水痘）,，并且CMV是世界上最猖獗的病毒之一。像其他的成功病毒一樣,，CMV具有一些關(guān)鍵的特性：其復(fù)制快,，它能逃避宿主免疫防御，能夠維持宿主細胞存活足夠長的時間來生成最佳數(shù)量的病毒,。最后這一特性能夠幫助阻止病毒在細胞內(nèi)累積到有毒水平——這一作用會導(dǎo)致病毒在有機會傳播到鄰近細胞前殺死細胞,。為了獲得這種微妙的平衡，在細胞內(nèi)初次復(fù)制后,，CMV會應(yīng)用一種“剎車機制”,。然而這一機制的基本過程長期以來困擾著科學(xué)家們。
現(xiàn)在,，Gladstone實驗室研究人員Leor Weinberger博士揭示了CMV成功的關(guān)鍵：在病毒的DNA中匿藏中一種“加速器回路”,，使得在宿主細胞還沒來得及做出反應(yīng)前，CMV可以快速達到最佳水平——這樣也使得在到達最佳水平之前,，這些病毒無法殺死細胞,。
Weinberger 博士說：“CMV感染全世界50-80%的成人，常常在妊娠期間由母親傳遞給孩子,。盡管CMV通常處于休眠狀態(tài),，對于發(fā)育的胎兒或是免疫系統(tǒng)受到傷害的人，如器官移植受者,，卻是危險或甚至是致命的,。因此，我們一直試圖了解CMV感染細胞的確切機制,。希望開發(fā)出治療或疫苗減少其在世界范圍的存在,。”
Weinberger博士和研究小組將焦點放在CMV遺傳密碼中的一小段DNA上。這一稱作即刻早期啟動子（MIEP）的遺傳密碼通過生成IE2,，一種大量時極其有毒的蛋白,，從而啟動了病毒復(fù)制。而在MIEP中，研究小組發(fā)現(xiàn)了病毒復(fù)制的真正幕后黑手,。
在一系列的實驗中,，研究小組發(fā)現(xiàn)當MIEP激活時，不僅生成了IE2還刺激了復(fù)制,，但當達到IE2的最佳水平時,，在精確的時刻它也會提示病毒停止生成毒性IE2蛋白。
論文的主要作者之一,、加州大學(xué)圣地亞哥分校研究生Melissa Teng 說：“CMV需要IE2才能在宿主細胞中復(fù)制,，然而如果過快地生成過多IE2，在CMV有機會傳播前宿主細胞就會被殺死,。而CMV用所謂的‘加速器回路’解決了這一問題,，它幫助維持了最佳的IE2水平。這一回路使得CMV能夠快速有效復(fù)制,，感染全身多種細胞類型,。”
為了確證這些結(jié)果，研究小組在培養(yǎng)皿中用兩種形式的CMV感染了人類細胞,，一種CMV能夠生成IE2加速器回路,，另一種則不能。當在同一培養(yǎng)皿中加入兩種病毒時,，他們看到了明顯的差別,。隨著時間的推移，沒有加速器回路的病毒消失了,，而加速器病毒迅速占據(jù)了培養(yǎng)皿,。很明顯這一回路是病毒成功的關(guān)鍵。
“這一令人印象深刻的研究證明了一種新機制：一個相對簡單的遺傳網(wǎng)絡(luò)如何能夠?qū)ν獠啃盘栕龀龇磻?yīng),，為病毒復(fù)制提供最佳的環(huán)境,。極有可能像這樣的機制還存在于其他的生物系統(tǒng)中，包括其他的病毒,，”加州大學(xué)圣地亞哥分校分子生物學(xué)副教授Gurol Suel（未參與該研究）說,。
論文的主要作者、Gladstone研究員 Cynthia Bolovan-Fritts 博士說：“這一加速器回路賦予了CMV強大的戰(zhàn)略優(yōu)勢,，戰(zhàn)勝免疫防御系統(tǒng),。下一步是更深層次了解這一機制，開發(fā)出治療方法靶向和破壞這一回路——并希望能夠阻止諸如CMV等病毒的軌跡,。”(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.cell.2012.11.051
PMC:
PMID:
An Endogenous Accelerator for Viral Gene Expression Confers a Fitness Advantage
Melissa W. Teng, Cynthia Bolovan-Fritts, Roy D. Dar, Andrew Womack, Michael L. Simpson, Thomas Shenk, Leor S. Weinberger
Many signaling circuits face a fundamental tradeoff between accelerating their response speed while maintaining final levels below a cytotoxic threshold. Here, we describe a transcriptional circuitry that dynamically converts signaling inputs into faster rates without amplifying final equilibrium levels. Using time-lapse microscopy, we find that transcriptional activators accelerate human cytomegalovirus (CMV) gene expression in single cells without amplifying steady-state expression levels, and this acceleration generates a significant replication advantage. We map the accelerator to a highly self-cooperative transcriptional negative-feedback loop (Hill coefficient 7) generated by homomultimerization of the viruss essential transactivator protein IE2 at nuclear PML bodies. Eliminating the IE2-accelerator circuit reduces transcriptional strength through mislocalization of incoming viral genomes away from PML bodies and carries a heavy fitness cost. In general, accelerators may provide a mechanism for signal-transduction circuits to respond quickly to external signals without increasing steady-state levels of potentially cytotoxic molecules.
