來自美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員在新研究中證實：一種稱作H2A.Z的組蛋白變異體在胚胎干細胞(ESC)自我更新和分化過程中扮演重要角色,，這將有助于對胚胎干細胞命運機制的進一步研究,。相關論文發(fā)表在12月20日的《細胞干細胞》（Cell stem cell）雜志上,。
領導這一研究的是NIH下屬國家心臟,、肺和血液研究所(NHLBI )系統(tǒng)生物學中心主任趙可吉（Keji Zhao）博士,。其早年畢業(yè)于昌濰師范學院,，80年代末赴美,，在斯坦福大學接受博士后訓練后在NIH任研究員,，2007年至今任高級研究員,。曾在Cell,、Nature、PNAS等權威雜志發(fā)表多篇研究性文章,。
胚胎干細胞具有發(fā)育為三個胚層并進一步分化為各種不同類型細胞的潛能被稱為多能性,。自我更新和多能性維持是胚胎干細胞的兩個基本特征。過去的研究表明胚胎干細胞的多能性維持與染色體的特殊結(jié)構(gòu)密切相關,。
染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的基本重復單元：核小體是由組蛋白八聚體 (由4種核心組蛋白H2A,、H2B、H3和H4的各兩個單體構(gòu)成) 以及纏繞在其上的DNA序列構(gòu)成的,。組蛋白變體是相對于染色體中的常規(guī)組蛋白而言的,，是特殊狀態(tài)的染色體所需的組蛋白類型。處于不同狀態(tài)的染色體需要相應的組蛋白變體維持特定的結(jié)構(gòu)，以完成其生物學功能,。
H2A.Z是組蛋白H2A的變異體之一, 是高度保守的組蛋白變異體, 參與保護常染色體, 防止形成異染色質(zhì); 并且與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),、抗沉默、沉默和基因組穩(wěn)定性有關,。組蛋白變異體H2A.Z還可能與染色體形成獨立的結(jié)構(gòu)域, 從而調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)功能,。基于此,，研究人員推測H2A.Z有可能在胚胎干細胞命運中發(fā)揮某些特殊的作用,。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)H2A.Z高度富集在啟動子和增強子上,。H2A.Z沉積會導致核小體結(jié)構(gòu)異常,，核小體占位減少，染色質(zhì)可接近性增高,。在自我更新的胚胎干細胞中,，抑制H2A.Z會破壞OCT4與靶基因結(jié)合，導致MLL復合物與活性基因結(jié)合以及PRC2復合體與抑制基因結(jié)合減少,。在胚胎干細胞的分化過程中,，抑制H2A.Z也會使RA誘導的RARα結(jié)合，分化標記物激活以及多能性基因抑制受到損害,。這些研究結(jié)果表明H2A.Z是小鼠胚胎干細胞有效自我更新和分化的必要條件,。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.stem.2012.11.003
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H2A.Z Facilitates Access of Active and Repressive Complexes to Chromatin in Embryonic Stem Cell Self-Renewal and Differentiation
Gangqing Hu, Kairong Cui, Daniel Northrup, Chengyu Liu, Chaochen Wang, Qingsong Tang, Kai Ge, David Levens, Colyn Crane-Robinson, Keji Zhao
Chromatin modifications have been implicated in the self-renewal and differentiation of embryonic stem cells (ESCs). However, the function of histone variant H2A.Z in ESCs remains unclear. We show that H2A.Z is highly enriched at promoters and enhancers and is required for both efficient self-renewal and differentiation of murine ESCs. H2A.Z deposition leads to an abnormal nucleosome structure, decreased nucleosome occupancy, and increased chromatin accessibility. In self-renewing ESCs, knockdown of H2A.Z compromises OCT4 binding to its target genes and leads to decreased binding of MLL complexes to active genes and of PRC2 complex to repressed genes. During differentiation of ESCs, inhibition of H2A.Z also compromises RA-induced RARα binding, activation of differentiation markers, and the repression of pluripotency genes. We propose that H2A.Z mediates such contrasting activities by acting as a general facilitator that generates access for a variety of complexes, both activating and repressive.
