來自哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（HSPH）的研究人員首次識(shí)別出了調(diào)控細(xì)胞生長和代謝所必需代謝途徑的基本作用機(jī)制,，這一途徑以mTOR蛋白為中心,，mTOR蛋白能對(duì)外界刺激，比如胰島素和營養(yǎng)物質(zhì)作出應(yīng)答,，傳遞細(xì)胞生長信號(hào),。科學(xué)家們希望未來有一天,，能利用這種作用機(jī)制研發(fā)某些mTOR信號(hào)失去控制的癌癥,。相關(guān)研究成果公布在《科學(xué)》（Science）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副教授Brendan D. Manning,，這位青年研究人員早年畢業(yè)于耶魯大學(xué),，主要從事癌癥信號(hào)通路以及代謝通路的研究，曾發(fā)現(xiàn)過胰島素與癌癥的重要關(guān)聯(lián),，其研究組近期獲得了300萬美元獎(jiǎng)金,。
細(xì)胞密切監(jiān)控著細(xì)胞生長因子,，營養(yǎng)和能量的代謝。作為生長信號(hào)的應(yīng)答,，它們會(huì)生成核苷酸,，也就是RNA和DNA的基礎(chǔ)組成成分，這些都是形成新細(xì)胞,，復(fù)制遺傳物質(zhì)所必需的,。這項(xiàng)研究第一次發(fā)現(xiàn)了經(jīng)由這個(gè)途徑的新調(diào)控機(jī)制，也首次提出了生長信號(hào)與新核苷酸合成之間的分子關(guān)聯(lián),。
人體內(nèi)所有細(xì)胞都會(huì)表達(dá)mTOR蛋白,，這種關(guān)鍵蛋白的信號(hào)途徑能感知并整合細(xì)胞生長信號(hào)，而mTOR蛋白就是連接這些信號(hào)和特殊能量調(diào)節(jié),，以及消耗營養(yǎng)生物合成（比如蛋白和脂質(zhì)合成）過程之間的橋梁,。
這項(xiàng)研究進(jìn)一步探討了這些對(duì)于細(xì)胞生長來說至關(guān)重要的生物進(jìn)程，比如核苷酸合成,。在出現(xiàn)傷口,，或者為了對(duì)抗病原體而新生成的免疫細(xì)胞群，都涉及到這些過程,。還有一些因子也能激活這些過程,，比如常見人類疾病有關(guān)的遺傳和環(huán)境因子，在癌癥患者中,，80%的患者其mTOR信號(hào)會(huì)被激活,，而肥胖和II型糖尿病的患者體內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)這樣的增長。
研究人員發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)癌細(xì)胞中,，失控的mTOR信號(hào)好似與失控的細(xì)胞生長有關(guān),，至少部分相關(guān)，這主要是通過促進(jìn)這些細(xì)胞中RNA和DNA的增多,。
“這是一項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞代謝基礎(chǔ)調(diào)控的新發(fā)現(xiàn),，”Manning博士說，“我們希望能利用這種機(jī)制,，研發(fā)針對(duì)存在失控mTOR信號(hào)的癌癥和腫瘤綜合征的治療方法,。”（生物谷Bioon.com）
DOI： 10.1126/science.1228792
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PMID:
Stimulation of de Novo Pyrimidine Synthesis by Growth Signaling Through mTOR and S6K1
Issam Ben-Sahra, Jessica J. Howell, John M. Asara, Brendan D. Manning
Cellular growth signals stimulate anabolic processes. The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is a proteinkinase that senses growth signals to regulate anabolic growth and proliferation. Activation of mTORC1 led to the acute stimulationof metabolic flux through the de novo pyrimidine synthesis pathway. mTORC1 signaling posttranslationally regulated this metabolicpathway via its downstream target ribosomal protein S6 kinase 1 (S6K1), which directly phosphorylates S1859 on CAD (carbamoyl-phosphatesynthetase 2, aspartate transcarbamoylase, dihydroorotase), the enzyme that catalyzes the first three steps of de novo pyrimidinesynthesis. Growth signaling through mTORC1 thus stimulates the production of new nucleotides to accommodate an increase inRNA and DNA synthesis needed for ribosome biogenesis and anabolic growth.
