細胞生命活動依賴于胞內運輸系統(tǒng),。細胞內的運輸系統(tǒng)將大量需要運輸?shù)奈镔|分揀、包裝到膜狀的囊泡結構中,，利用動力蛋白（又稱為分子馬達molecular motor）水解ATP產(chǎn)生的能量驅動囊泡在微管或微絲細胞骨架充當?shù)能壍郎弦苿?，高效精確地將各種貨物定向運輸?shù)较鄳膩喖毎Y構發(fā)揮生理功能,。囊泡運輸分為幾個環(huán)節(jié)：貨物識別,、沿著微管軌道運輸以及貨物卸載,。對于貨物識別機制的研究發(fā)現(xiàn)，以微管細胞骨架為軌道驅動逆向運輸?shù)膁ynein/dynactin動力蛋白復合體中某些亞基可通過囊泡表面的介導分子（cargo adaptor）特異性識別相應的貨物,。而胞內運輸領域另一個重大問題,，即當貨物到達靶細胞器時，動力蛋白識別靶膜并將貨物精確卸載的分子機制尚不明晰,。
SNX6是dynein/dynactin的貨物介導分子,，它通過與dynein/dynactin亞基p150Glued和retromer亞基SNX1分別直接作用，將動力蛋白復合體與retromer介導的囊泡貨物連接,，介導從胞內體(endosome)到反式高爾基體（trans-Golgi network）的逆向運輸。中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所分子發(fā)育生物學國家重點實驗室劉佳佳研究組通過與中國科技大學田長麟以及中國科學院生物物理研究所龔為民課題組的合作,，揭示了SNX6介導的貨物卸載機制,，從而解答了細胞生物學領域這一長期懸而未決的科學問題。
他們發(fā)現(xiàn)SNX6的PX結構域不僅能與p150Glued結合,，而且與高爾基體膜富含的磷脂PtdIns4P有弱親合力,。當高爾基體膜中的PtdIns4P被去除后,，retromer介導的囊泡貨物CI-MPR在高爾基體附近區(qū)域大量積累，說明PtdIns4P在dynein/dynactin驅動的囊泡運輸最后環(huán)節(jié)-貨物卸載中具有重要的調控作用,。進一步研究發(fā)現(xiàn),，PtdIns4P對SNX6和p150Glued的結合具有負調控作用，而且能夠促進retromer和dynein/dynactin這兩個蛋白質復合體的解離,。這些結果表明高爾基體膜中的磷脂能夠通過抑制動力蛋白-貨物相互作用而促進動力蛋白在靶細胞器膜精確釋放囊泡貨物,。不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)PtdIns4P通過抑制貨物介導分子SNX4和dynein之間的結合調控另一種囊泡貨物transferrin及其受體從胞內體到內吞循環(huán)體(endocytic recycling compartment)的逆向運輸,，提示靶膜中的磷脂對動力蛋白-貨物相互作用的調控可能是貨物卸載的普遍機制,。
該項研究成果于2013年3月24日在線發(fā)表于Nature Cell Biology（DOI: 10.1038/ncb2710）。劉佳佳實驗室博士研究生牛洋為該論文的第一作者,，該研究得到了國家自然科學基金委,、科技部和中國科學院的資助。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ncb2710
PMC:
PMID:
PtdIns(4)P regulates retromer–motor interaction to facilitate dynein–cargo dissociation at the trans-Golgi network
Yang Niu,Cheng Zhang,Zhe Sun,Zhi Hong,Ke Li, Demeng Sun,Yanrui Yang,Changlin Tian,Weimin Gong & Jia-Jia Liu
The molecular mechanisms for the retrograde motor dynein–dynactin to unload its cargoes at their final destination remain to be elucidated. In this study, we have investigated the regulatory mechanism underlying release of retromer-associated cargoes at the trans-Golgi network (TGN). We report that phosphotidylinositol-4-phosphate (PtdIns(4)P), a Golgi-enriched phosphoinositide, negatively regulates the protein–protein interaction between the p150Glued subunit of dynein–dynactin and the retromer component SNX6. We show that PtdIns(4)P specifically facilitates dissociation of retromer-mediated membranous cargoes from the motor at the TGN and uncover an important function for PtdIns(4)P in the spatial control of retrograde vesicular trafficking to the TGN membrane. PtdIns(4)P also regulates SNX4-mediated retrograde vesicular trafficking to the endocytic recycling compartment by modulating its interaction with dynein. These results establish organelle-specific phosphoinositide regulation of motor–cargo interaction as a mechanism for cargo release by molecular motors at target membrane.
