在胚胎發(fā)育期間,動物產(chǎn)生很多不同類型的細胞,每種類型的細胞具有截然不同的功能和身份(identity).盡管這些細胞的身份在正常條件下保持穩(wěn)定,但是一些細胞通過重編程而能夠呈現(xiàn)出新的身份.研究人員之前就能夠在實驗條件下重編程細胞,但是很少有人證實在體內,細胞能夠在正常生理條件下改變它們的身份,特別是在哺乳動物體內,尤其如此.
在一項新的研究中,賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院胃腸科醫(yī)學助理教授Ben Stanger博士、博士生Kilangsungla Yanger,、Yiwei Zong博士和他們的同事們證實在小鼠的肝臟再生期間,肝細胞能夠自發(fā)轉化為膽管細胞.相關研究結果于2013年3月21日在線發(fā)表在Genes & Development期刊上,論文標題為"Robust cellular reprogramming occurs spontaneously during liver regeneration".Stanger博士也是這篇論文的通信作者.
成年肝臟主要含有兩類細胞：肝實質細胞(hepatocyte,也譯作肝上皮實質細胞,也常譯作肝細胞)和膽管細胞(biliary cell),而且它們在形態(tài)和功能上存在顯著差別.肝實質細胞是肝臟中主要的細胞類型,在那里,它們合成蛋白和其他大分子,并且讓毒性物質去毒化.另一方面,膽管細胞位于膽管內膜上,將膽汁從肝臟攜帶到小腸中從而有助于消化脂肪.
利用一種靈敏性的方法---使用黃色熒光蛋白(yellow fluorescent protein, YFP)---來標記和追蹤細胞如何發(fā)育和分化,研究人員發(fā)現(xiàn)讓一種激活的Notch1基因條件性表達能夠將肝實質細胞轉化為膽管細胞.Notch是一種重要的受體,能夠傳遞告訴細胞如何發(fā)育的信號.
更重要的是,當研究人員利用多種毒素讓肝細胞遭受損傷以便激活傷口愈合之后,他們發(fā)現(xiàn)在兩到三周后,肝實質細胞自我激活一種膽管細胞程序,從而獲得膽管細胞的形狀和功能.這些變化依賴于內源性Notch信號的激活.
Stanger博士說,"這項發(fā)現(xiàn)直接證實在活動物體內,細胞能夠從一種成熟細胞類型轉化為另一種成熟細胞類型.我們認為,擴大也已存在的細胞重編程關系可能是一種改造細胞的方法以便治療因沒有足夠的膽管而導致的疾病,如膽汁淤積(cholestasis)."（生物谷Bioon.com）
doi: 10.1101/gad.207803.112
PMC:
PMID:
Robust cellular reprogramming occurs spontaneously during liver regeneration
Kilangsungla Yanger1,2,6,Yiwei Zong1,2,6,Lara R. Maggs1,2,Suzanne N. Shapira1,2,Ravi Maddipati1,2,Nicole M. Aiello1,2,Swan N. Thung3,Rebecca G. Wells1,Linda E. Greenbaum4 andBen Z. Stanger1,2,5,7
Cellular reprogramming—the ability to interconvert distinct cell types with defined factors—is transforming the field of regenerative medicine. However, this phenomenon has rarely been observed in vivo without exogenous factors. Here, we report that activation of Notch, a signaling pathway that mediates lineage segregation during liver development, is sufficient to reprogram hepatocytes into biliary epithelial cells (BECs). Moreover, using lineage tracing, we show that hepatocytes undergo widespread hepatocyte-to-BEC reprogramming following injuries that provoke a biliary response, a process requiring Notch. These results provide direct evidence that mammalian regeneration prompts extensive and dramatic changes in cellular identity under injury conditions,。
