近期來自第二軍醫(yī)大學(xué)、吉林大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在新研究中,，揭示了整合素連接激酶相關(guān)磷酸酶（ILKAP）調(diào)控細(xì)胞生存與凋亡的一條新信號機(jī)制,。相關(guān)論文發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。第二軍醫(yī)大學(xué)的肖建如教授和劉鐵龍教授為這篇文章的共同通訊作者,。近期來自第二軍醫(yī)大學(xué)、吉林大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在新研究中,，揭示了整合素連接激酶相關(guān)磷酸酶（ILKAP）調(diào)控細(xì)胞生存與凋亡的一條新信號機(jī)制,。相關(guān)論文發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。第二軍醫(yī)大學(xué)的肖建如教授和劉鐵龍教授為這篇文章的共同通訊作者,。前者主要從事脊柱腫瘤及脊柱傷病的基礎(chǔ)臨床研究,。后者長期從事脊柱外科臨床工作及相關(guān)研究。
整合素連接激酶相關(guān)磷酸酶（ILKAP）是蛋白磷酸酶2C（PP2C）家族的新成員,，雖然目前國際上對它的認(rèn)識還很有限,，但初步的研究結(jié)果已顯示這是一種與細(xì)胞凋亡信號通路密切相關(guān)的蛋白磷酸酶。ILKAP廣泛表達(dá)于人體組織中,，在骨骼肌,、腎臟、肝臟中有高水平的表達(dá),。介導(dǎo)細(xì)胞凋亡是ILKAP的主要生理功能,，因而與腫瘤等疾病的發(fā)生,、發(fā)展存在密切的關(guān)系。
能調(diào)控細(xì)胞生存與凋亡的ILKAP僅僅是人體細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)中的一員,。細(xì)胞通訊（cell communication）是針對細(xì)胞生理原理的一種理論,，依照此理論細(xì)胞和細(xì)胞之間、細(xì)胞與環(huán)境之間不是靜態(tài)的關(guān)系,，相互之間不停地進(jìn)行著信息傳遞互動,。任何一個細(xì)胞發(fā)出的信息都可以通過介質(zhì)傳遞到另外一個細(xì)胞，并與之產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng),。這種通訊活動在人類生命活動中占有重要的作用,，通過細(xì)胞間信號的交流互動，這些不能移動,、相隔“萬里”的細(xì)胞被連接成一個有機(jī)整體,，形成了一個龐大復(fù)雜的信息網(wǎng)絡(luò)。通過這個網(wǎng)絡(luò),，新陳代謝活動中的物質(zhì)和能量被準(zhǔn)確調(diào)控到需要的地方,，以維持機(jī)體的正常生理活動。同時(shí),，任何病變或受損的細(xì)胞都會被識別出來,，由網(wǎng)絡(luò)對其發(fā)送細(xì)胞信號控制該細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)或“自殺”。那些出現(xiàn)變異而異常增殖的癌細(xì)胞,，在正常情況下也會被此網(wǎng)絡(luò)識別,，并通過細(xì)胞通訊機(jī)制將其清除掉。
正如現(xiàn)實(shí)中網(wǎng)絡(luò)會出現(xiàn)掉線,、傳輸錯誤一樣,，細(xì)胞間的信息傳遞也會出現(xiàn)各種問題。隨著人年齡的增加,，細(xì)胞通訊中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙或中斷的頻率與幾率也在增大,。當(dāng)細(xì)胞通訊在時(shí)、空,、量等方面出現(xiàn)錯誤,，會引起細(xì)胞的錯誤反應(yīng)，使機(jī)體遭受打擊,，導(dǎo)致疾病出現(xiàn),。反之，當(dāng)有正確的信息傳遞給細(xì)胞時(shí),，那些受損或衰老的細(xì)胞會被激活,，進(jìn)行自我修復(fù)并恢復(fù)生理功能。利用這一原理，瑞士醫(yī)生保爾,？尼豪森教授在1931年時(shí),，開創(chuàng)了新鮮活細(xì)胞療法，并通過臨床手術(shù)予以證明,。隨后,，四季馬丁的克勞斯？馬丁博士,，這位聯(lián)邦德國新鮮活細(xì)胞療法醫(yī)生協(xié)會會長,，德國四季醫(yī)院及健康中心的創(chuàng)建人，繼續(xù)潛心研究40余載,，成功將這一技術(shù)應(yīng)用于抗衰老領(lǐng)域,。
四季馬丁的新鮮活細(xì)胞療法利用純種德國山羊，將13～17周大的羊胚胎細(xì)胞進(jìn)行提取,，制成活細(xì)胞制劑,。制劑注入人體后，鮮活細(xì)胞上所攜帶的細(xì)胞信息通過細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)與對應(yīng)器官的細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞識別,，引起人體細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)應(yīng)答,。這樣，那些衰老和受損的細(xì)胞會被重新激活,，從而恢復(fù)臟器和機(jī)體的正常生理功能,。這種從山羊胚胎細(xì)胞中提取的活細(xì)胞上沒有特異性免疫信號，因此進(jìn)入人體后不會引起人體免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng),，是一種無排異的生物制劑,。
隨著對新鮮活細(xì)胞療法研究的不斷深入，現(xiàn)在已經(jīng)不局限于抗衰老領(lǐng)域的治療,，四季馬丁將這一技術(shù)廣泛地應(yīng)用于糖尿病,、亞健康、心血管病等領(lǐng)域的治療,，并取得了很好的療效,。（生物谷 Bioon.com）
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The Journal of Biological Chremistry doi: 10.1074/jbc.M112.432195
Characterization of Nuclear Localization Signal in the N Terminus of Integrin-linked Kinase-associated Phosphatase (ILKAP) and Its Essential Role in the Down-regulation of RSK2 Protein Signaling
Wang Zhou, Hao Cao§, Xinghai Yang, Kan Cong, Wei Wang, Tianrui Chen, Huabin Yin, Zhipeng Wu, Xiaopan Cai, Tielong Liu, and Jianru Xiao
Integrin-linked kinase-associated phosphatase (ILKAP) is a serine/threonine (S/T) phosphatase that belongs to the protein phosphatase 2C (PP2C) family. Many previous studies have demonstrated that ILKAP plays key roles in the regulation of cell survival and apoptosis. Researchers have thus far considered ILKAP a cytoplasmic protein that negatively regulates integrin signaling by interacting with and phosphorylating integrin-linked kinase 1 (ILK1). In this study, we found that both endogenous and tagged ILKAP mainly localize to the nucleus and that the nuclear transport of ILKAP is nuclear localization signal (NLS) importin-mediated. The ILKAP protein interacts directly with importin α1, α3, and α5. The NLS in ILKAP is located in the N-terminal region between amino acids 71 and 86, and the NLS-deleted ILKAP protein was distributed in the cytoplasm. In addition, we show that Lys-78 and Arg-79 are critical for the binding of ILKAP to importin α. We also found that nuclear ILKAP interacts with ribosomal protein S6 kinase-2 (RSK2) and induces apoptosis by inhibiting RSK2 activity and down-regulating the expression level of the RSK2 downstream substrate cyclin D1. These results indicate that ILKAP is a nuclear protein that regulates cell survival and apoptosis through the regulation of RSK2 signaling.
