國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Developmental Cell 6月6日在線發(fā)表了上海生科院生化與細(xì)胞所趙允研究組、張雷研究組關(guān)于Ter94復(fù)合物選擇K11連接形式泛素化修飾的Ci蛋白被蛋白酶體部分降解的最新研究成果,。該工作與加拿大多倫多大學(xué)Chi-chung Hui教授合作完成。
蛋白質(zhì)的泛素化降解作為一個(gè)重要的調(diào)控機(jī)制參與了細(xì)胞內(nèi)的多種生命活動(dòng),。在這個(gè)過程中，蛋白質(zhì)本身會(huì)被加上一種叫做泛素（ubiquitin）的小分子修飾,，形成泛素鏈,，從而作為標(biāo)簽被蛋白酶體（proteasome）識(shí)別降解。
除了蛋白質(zhì)的完全降解,，人們發(fā)現(xiàn)有部分蛋白會(huì)通過泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)生部分降解，生成一種具有生物學(xué)功能的截短形式的蛋白質(zhì)片段,。其中最典型的例子是Ci/Gli家族的一類蛋白質(zhì),，它們作為一種直接結(jié)合DNA的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)了與癌癥密切相關(guān)的Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性,。全長(zhǎng)的Ci/Gli蛋白能激活Hedgehog通路,，而截短的Ci/Gli蛋白則發(fā)揮相反的抑制功能。近年來,，人們對(duì)于Ci/Gli蛋白的部分降解進(jìn)行了大量的研究,，但對(duì)于蛋白酶體選擇實(shí)現(xiàn)部分降解的分子機(jī)制仍不清楚。
博士研究生張召在趙允,、張雷研究員的指導(dǎo)下,，利用果蠅這種模式生物對(duì)Ci/Gli蛋白的部分降解機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。研究發(fā)現(xiàn),，雖然已有報(bào)道Ci蛋白會(huì)被Cul1-Slimb和Cul3-Hib兩種不同的E3泛素連接酶（E3 ligase）識(shí)別,，但形成的泛素鏈?zhǔn)遣煌摹ul1-Slimb能在Ci蛋白上特異地形成一種K11連接形式的泛素鏈,，這與傳統(tǒng)的K48連接形式泛素鏈介導(dǎo)的降解是不同的,。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Ter94/p97蛋白復(fù)合物作為一種ATP水解酶（ATPase）也特異性參與了Ci蛋白的部分降解,。Ter94/p97蛋白復(fù)合物能識(shí)別K11連接形式的泛素鏈,，將K11泛素化的Ci選擇投遞至蛋白酶體，發(fā)生部分降解,。
該發(fā)現(xiàn)首次揭示了Ter94/p97和K11連接形式的泛素鏈在蛋白質(zhì)部分降解過程中發(fā)揮了重要的作用,，也為Gli異常激活所導(dǎo)致的癌癥治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。
該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家科技部,、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及中國(guó)科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持,。(生物谷Bioon.com)
10.1016/j.devcel.2013.05.006
PMC:
PMID:
Ter94 ATPase Complex Targets K11-Linked Ubiquitinated Ci to Proteasomes for Partial Degradation
Zhao Zhang, Xiangdong Lv, Wen-chi Yin, Xiaoyun Zhang, Jing Feng, Wenqing Wu, Chi-chung Hui, Lei Zhang, Yun Zhao
The Cubitus interruptus (Ci)/Gli family of transcription factors can be degraded either completely or partially from a full-length form (Ci155/GliFL) to a truncated repressor (Ci75/GliR) by proteasomes to mediate Hedgehog (Hh) signaling. The mechanism by which proteasomes distinguish ubiquitinated Ci/Gli to carry out complete versus partial degradation is not known. Here, we show that Ter94 ATPase and its mammalian counterpart, p97, are involved in processing Ci and Gli3 into Ci75 and Gli3R, respectively. Ter94 regulates the partial degradation of ubiquitinated Ci by Cul1-Slimb-based E3 ligase through its adaptors Ufd1-like and dNpl4. We demonstrate that Cul1-Slimb-based E3 ligase, but not Cul3-Rdx-based E3 ligase, modifies Ci by efficient addition of K11-linked ubiquitin chains. Ter94Ufd1-like/dNpl4 complex interacts directly with Cul1-Slimb, and, intriguingly, it prefers K11-linked ubiquitinated Ci. Thus, Ter94 ATPase and K11-linked ubiquitination in Ci contribute to the selectivity by proteasomes for partial degradation.
