清華大學(xué)生物與技術(shù)系發(fā)育生物學(xué)實驗室和分子細(xì)胞生物學(xué)實驗室的科學(xué)家們在對斑馬魚的研究中發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)脊椎動物胚胎中胚層生長的轉(zhuǎn)化生長因子的新調(diào)控機制,，他們的研究成果發(fā)表在１０月１日出版的美國《科學(xué)》雜志上。
動物包括人類都是由單細(xì)胞胚胎發(fā)育而成的,，胚胎發(fā)育又是一個異常復(fù)雜的過程,，各種組織和器官的形成涉及細(xì)胞增殖、分化和運動等,，而這些過程必須受到精密的調(diào)控，其中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)了錯誤，都會產(chǎn)生胚胎畸形,、甚至死亡，或引起多種先天性疾病,。調(diào)控這一系統(tǒng)細(xì)胞增殖,、分化和運動的因素包括生長因子、細(xì)胞因子,、生長抑制因子和細(xì)胞外間質(zhì)來源信號等,，其中生長因子是通過與細(xì)胞生長因子受體的特定結(jié)合而發(fā)揮作用，有些生長因子作用于多種類型的細(xì)胞,，有些則只對特定的細(xì)胞起作用,，目前發(fā)現(xiàn)的生長因子有多種，轉(zhuǎn)化生長因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒβ,，ＴＧＦβ）是其中一種類型,。ＴＧＦβ是一個超級家族，它包括轉(zhuǎn)化生長因子β,、骨形成蛋白（ＢＭＰ）,、活化素（Ａｃｔｉｖｉｎ）等，Ｎｏｄａｌ蛋白質(zhì)是這個超家族的成員之一,。
科學(xué)家們早已鑒別出Ｎｏｄａｌ蛋白質(zhì)是誘導(dǎo)脊椎動物胚胎產(chǎn)生中胚層的關(guān)鍵信號,。他們發(fā)現(xiàn)，為了保證中胚層組織不至于太多,，胚胎細(xì)胞會產(chǎn)生一些抑制Ｎｏｄａｌ信號的蛋白質(zhì),，它們主要是與Ｎｏｄａｌ信號的正調(diào)控因子（促進Ｎｏｄａｌ蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的因子）結(jié)合而減弱Ｎｏｄａｌ的活性。那么是否還存在抑制Ｎｏｄａｌ信號的其它機理呢,？
清華大學(xué)孟安明教授領(lǐng)導(dǎo)的發(fā)育生物學(xué)實驗室（http://www.biosci.tsinghua.edu.cn:8001/faculty/mengam.html,）和陳曄光領(lǐng)導(dǎo)的分子細(xì)胞生物學(xué)實驗室（http://www.biosci.tsinghua.edu.cn:8001/faculty/chenyg.html,）合作,，以斑馬魚作為研究對象，發(fā)現(xiàn)在斑馬魚胚胎的早期發(fā)育過程中,，一個名為Ｄｐｒ２的基因在中胚層前體細(xì)胞中有一種特異性表達,。Ｄｐｒ２蛋白質(zhì)負(fù)面調(diào)節(jié)Ｎｏｄａｌ信號，抑制Ｄｐｒ２的表達可以增加中胚層組織,，而增加其表達可以減少中胚層組織,。他們的研究進一步發(fā)現(xiàn),，Ｄｐｒ２通過與轉(zhuǎn)化生長因子β受體的結(jié)合，加速了這些受體的溶解體降解,，從而調(diào)節(jié)Ｎｏｄａｌ信號對中胚層生長的誘導(dǎo)作用,。
孟安明說：“不同脊椎動物的胚胎發(fā)育過程和規(guī)律是極為相似的。斑馬魚是脊椎動物,，是研究胚胎發(fā)育的優(yōu)良模式動物,，這一研究成果可以推廣到其它物種。此外,，鑒于ＴＧＦβ信號的增強與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān),，將來我們還可以探討Ｄｐｒ２基因在腫瘤發(fā)展過程中的作用。”據(jù)介紹這一研究工作歷時４年多,，全部是由國內(nèi)的科學(xué)家在國內(nèi)完成,。
10月1日，美國《科學(xué)》雜志發(fā)表了我校生物科學(xué)與技術(shù)系師生的研究論文《斑馬魚Dpr2通過促進Nodal受體的降解抑制中胚層誘導(dǎo)作用》(Zebrafish Dpr2 Inhibits Mesoderm Induction by Promoting Degradation of Nodal Receptors),。
該論文所表述的科研成果是由該系孟安明教授負(fù)責(zé)的發(fā)育生物學(xué)實驗室和陳曄光教授負(fù)責(zé)的分子細(xì)胞生物學(xué)實驗室合作研究的,，他們在世界上首次發(fā)現(xiàn)了調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）信號的中胚層誘導(dǎo)活性的一種新機制。
動物包括人類都是由單細(xì)胞胚胎發(fā)育而成的,，胚胎發(fā)育又是一個異常復(fù)雜的過程,，各種組織和器官的形成涉及細(xì)胞增殖、分化和運動等,，而這些過程必須受到精密的調(diào)控,，如果其中一個過程出現(xiàn)了錯誤，就會產(chǎn)生胚胎畸形,、甚至死亡,，或引起多種先天性疾病。TGF超級家族中的Nodal信號是誘導(dǎo)早期胚胎產(chǎn)生中胚層的關(guān)鍵信號,。過去的研究發(fā)現(xiàn),，為了保證中胚層組織不至于太多，胚胎細(xì)胞就會產(chǎn)生一些抑制Nodal信號的蛋白質(zhì),，它們主要是與Nodal信號的正調(diào)控因子（促進Nodal蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的因子）結(jié)合而減弱Nodal的活性,。
是否還存在抑制Nodal信號的其它機理呢？利用斑馬魚作為研究對象,，我校研究人員發(fā)現(xiàn),，Dpr2基因在胚胎的中胚層前體細(xì)胞中有一種特異性表達，其后合成Dpr2蛋白,。抑制Dpr2的表達可以增加中胚層組織,，而增加其表達可以減少中胚層組織。進一步的生物化學(xué)實驗證明,，Dpr2蛋白可以與激活后進入細(xì)胞的 Nodal和TGF受體結(jié)合,，促進它們進入細(xì)胞的溶酶體而降解,。因此，通過調(diào)節(jié)Nodal受體蛋白的降解,，同樣可以控制Nodal信號的中胚層誘導(dǎo)活性,。
孟安明教授說“不同脊椎動物的胚胎發(fā)育過程和規(guī)律是極為相似的。斑馬魚是脊椎動物,，是研究胚胎發(fā)育的優(yōu)良材料,，研究成果可以推廣到其它物種。此外,，鑒于TGF信號的增強與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān),，將來我們還可以探討dpr2基因在腫瘤的發(fā)展過程中的作用。”
據(jù)了解,，這項源頭創(chuàng)新性成果全部在國內(nèi)完成，前后共歷時4年多,。成果的取得也是實驗室之間緊密合作的結(jié)晶,。正如陳曄光教授指出，如果沒有兩個實驗室之間的緊密合作和各自專業(yè)的優(yōu)勢互補,，很難做出這種高水平的工作,，特別在目前中國總體科研水平與國際先進水平存在一定距離的情況下，合作顯得尤為重要,。
清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系師生的研究論文《斑馬魚Dpr2通過促進Nodal受體的降解抑制中胚層誘導(dǎo)作用》,，10月1日在美國《科學(xué)》雜志上發(fā)表。該研究在世界上首次發(fā)現(xiàn)了一種動物胚胎發(fā)育調(diào)控的新機理,，為揭示人的出生缺陷之謎提供了新思路,。
這項研究成果由該系孟安明教授負(fù)責(zé)的發(fā)育生物學(xué)實驗室和陳曄光教授負(fù)責(zé)的分子細(xì)胞生物學(xué)實驗室合作完成。論文中的Dpr2是指清華師生克隆的一個新基因,，Nodal是指轉(zhuǎn)化生長因子的“家庭成員”,。
孟安明教授說，斑馬魚是一種約5厘米長的脊椎動物,，由于人和魚的基因及發(fā)育機制相似,，近年來斑馬魚已成為研究動物胚胎發(fā)育的優(yōu)良材料和世界各國科學(xué)家競相研究的新熱點。這種魚的生長速度極快,，在1天中可以成長到人類胚胎1個月成長的狀態(tài),，一條斑馬魚能產(chǎn)下數(shù)百枚胚胎。更重要的是,，這些透明狀態(tài)的胚胎是在體外發(fā)育生長的,，這便于科學(xué)家對它進行觀察研究。
據(jù)介紹,，動物包括人類都是由單細(xì)胞發(fā)育而成的,，其中胚胎發(fā)育是組織器官形成的重要階段,。在這個生長過程中，受精卵分裂成不同的胚層,，不同的胚層衍生出不同的器官,，不同胚層的位置、細(xì)胞數(shù)量受到不同信號的嚴(yán)格控制,。如果控制不好,，就會產(chǎn)生胚胎畸形甚至死亡，或引起多種先天性疾病,。將控制胚胎發(fā)育的信號究竟怎樣發(fā)揮作用搞清楚,，人類就可以進行產(chǎn)前診斷，采取措施預(yù)防畸形胎兒的產(chǎn)生,?？蒲腥藛T新發(fā)現(xiàn)的調(diào)控機理在于，Dpr2在必要時可以引起受體分解,，使信號傳達不下去,，控制信號輸出量的大小，以此調(diào)控中胚層的形成,。
Fig. 1. Effects of dpr2 knockdown and overexpression in zebrafish embryos. Whole-mount in situ hybridization reveals that morpholino-mediated knockdown of dpr2 resulted in increase of gsc (A) and snail1 (B) at the shield stage, ntl (C) at the5-somitestage, and shh (D) at the 8-somite stage. In each panel, the left embryo was injected with 8 ng control morpholino (cMO) and the right one with 8 ng dpr2-MOs. (A, C, and D) Dorsal views. (B) Lateral view. (E) Injection of dpr2-MOs (middle) or lft1-MO (right), but not cMO (left), led to recovery of shh expression in the floor plate (arrowheads) of oep t z 257 mutant embryos at 24 hpf. (F) Injection of wild-type embryos with 200 pg dpr2 mRNA caused partial or complete fusion of eyes in the 24-hpf embryo, which then resembled the phenotype of oeptz257 embryo (G). (F and G) Head ventral views of live embryos. (H) dpr2 overexpression reduces (middle) or eliminates (right) shh expression in the 24-hpf embryo. Embryos injected with the same amount of GFP mRNA were served as controls in (F) and (H).
Fig. 2. Reciprocal regulation of dpr2, sqt, and cyc expression. (A) dpr2 expression is not detectable in the sqtL235;cycm294 double mutants. (B) Injection with 0.1 pg sqt mRNA induces ectopic expression of dpr2. (C and D) dpr2 knockdown increases expression of cyc (C) and sqt (D). (E and F) dpr2 knockdown also enhances expression of dpr2 itself. The injected embryos were examined by whole-mount in situ hybridization for expression of the marker genes. In each panel, the control is on the left. (A to B) Animalpole views at the 30% epiboly stage, dorsal to the right. (C and D) Lateral views at the 30% epiboly stage. (E) Lateral view at the shield stage. (F) Dorsal view at the 6-somite stage.
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