清華大學(xué)生物與技術(shù)系發(fā)育生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和分子細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們?cè)趯?duì)斑馬魚(yú)的研究中發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)脊椎動(dòng)物胚胎中胚層生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的新調(diào)控機(jī)制,，他們的研究成果發(fā)表在１０月１日出版的美國(guó)《科學(xué)》雜志上,。
動(dòng)物包括人類(lèi)都是由單細(xì)胞胚胎發(fā)育而成的,，胚胎發(fā)育又是一個(gè)異常復(fù)雜的過(guò)程,，各種組織和器官的形成涉及細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動(dòng)等,，而這些過(guò)程必須受到精密的調(diào)控，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)了錯(cuò)誤，都會(huì)產(chǎn)生胚胎畸形,、甚至死亡，或引起多種先天性疾病,。調(diào)控這一系統(tǒng)細(xì)胞增殖,、分化和運(yùn)動(dòng)的因素包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子,、生長(zhǎng)抑制因子和細(xì)胞外間質(zhì)來(lái)源信號(hào)等,，其中生長(zhǎng)因子是通過(guò)與細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的特定結(jié)合而發(fā)揮作用，有些生長(zhǎng)因子作用于多種類(lèi)型的細(xì)胞,，有些則只對(duì)特定的細(xì)胞起作用,，目前發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)因子有多種，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒβ,，ＴＧＦβ）是其中一種類(lèi)型,。ＴＧＦβ是一個(gè)超級(jí)家族，它包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β,、骨形成蛋白（ＢＭＰ）,、活化素（Ａｃｔｉｖｉｎ）等，Ｎｏｄａｌ蛋白質(zhì)是這個(gè)超家族的成員之一,。
科學(xué)家們?cè)缫谚b別出Ｎｏｄａｌ蛋白質(zhì)是誘導(dǎo)脊椎動(dòng)物胚胎產(chǎn)生中胚層的關(guān)鍵信號(hào),。他們發(fā)現(xiàn)，為了保證中胚層組織不至于太多,，胚胎細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一些抑制Ｎｏｄａｌ信號(hào)的蛋白質(zhì),，它們主要是與Ｎｏｄａｌ信號(hào)的正調(diào)控因子（促進(jìn)Ｎｏｄａｌ蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的因子）結(jié)合而減弱Ｎｏｄａｌ的活性。那么是否還存在抑制Ｎｏｄａｌ信號(hào)的其它機(jī)理呢？
清華大學(xué)孟安明教授領(lǐng)導(dǎo)的發(fā)育生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（http://www.biosci.tsinghua.edu.cn:8001/faculty/mengam.html,）和陳曄光領(lǐng)導(dǎo)的分子細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（http://www.biosci.tsinghua.edu.cn:8001/faculty/chenyg.html,）合作,，以斑馬魚(yú)作為研究對(duì)象,，發(fā)現(xiàn)在斑馬魚(yú)胚胎的早期發(fā)育過(guò)程中，一個(gè)名為Ｄｐｒ２的基因在中胚層前體細(xì)胞中有一種特異性表達(dá),。Ｄｐｒ２蛋白質(zhì)負(fù)面調(diào)節(jié)Ｎｏｄａｌ信號(hào),，抑制Ｄｐｒ２的表達(dá)可以增加中胚層組織，而增加其表達(dá)可以減少中胚層組織,。他們的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),，Ｄｐｒ２通過(guò)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體的結(jié)合，加速了這些受體的溶解體降解,，從而調(diào)節(jié)Ｎｏｄａｌ信號(hào)對(duì)中胚層生長(zhǎng)的誘導(dǎo)作用,。
孟安明說(shuō)：“不同脊椎動(dòng)物的胚胎發(fā)育過(guò)程和規(guī)律是極為相似的。斑馬魚(yú)是脊椎動(dòng)物,，是研究胚胎發(fā)育的優(yōu)良模式動(dòng)物,，這一研究成果可以推廣到其它物種。此外,，鑒于ＴＧＦβ信號(hào)的增強(qiáng)與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān),，將來(lái)我們還可以探討Ｄｐｒ２基因在腫瘤發(fā)展過(guò)程中的作用。”據(jù)介紹這一研究工作歷時(shí)４年多,，全部是由國(guó)內(nèi)的科學(xué)家在國(guó)內(nèi)完成,。
10月1日，美國(guó)《科學(xué)》雜志發(fā)表了我校生物科學(xué)與技術(shù)系師生的研究論文《斑馬魚(yú)Dpr2通過(guò)促進(jìn)Nodal受體的降解抑制中胚層誘導(dǎo)作用》(Zebrafish Dpr2 Inhibits Mesoderm Induction by Promoting Degradation of Nodal Receptors),。
該論文所表述的科研成果是由該系孟安明教授負(fù)責(zé)的發(fā)育生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和陳曄光教授負(fù)責(zé)的分子細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作研究的,，他們?cè)谑澜缟鲜状伟l(fā)現(xiàn)了調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）信號(hào)的中胚層誘導(dǎo)活性的一種新機(jī)制。
動(dòng)物包括人類(lèi)都是由單細(xì)胞胚胎發(fā)育而成的,，胚胎發(fā)育又是一個(gè)異常復(fù)雜的過(guò)程,，各種組織和器官的形成涉及細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動(dòng)等,，而這些過(guò)程必須受到精密的調(diào)控,，如果其中一個(gè)過(guò)程出現(xiàn)了錯(cuò)誤，就會(huì)產(chǎn)生胚胎畸形,、甚至死亡,，或引起多種先天性疾病。TGF超級(jí)家族中的Nodal信號(hào)是誘導(dǎo)早期胚胎產(chǎn)生中胚層的關(guān)鍵信號(hào),。過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn),，為了保證中胚層組織不至于太多，胚胎細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生一些抑制Nodal信號(hào)的蛋白質(zhì),，它們主要是與Nodal信號(hào)的正調(diào)控因子（促進(jìn)Nodal蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的因子）結(jié)合而減弱Nodal的活性,。
是否還存在抑制Nodal信號(hào)的其它機(jī)理呢,？利用斑馬魚(yú)作為研究對(duì)象，我校研究人員發(fā)現(xiàn),，Dpr2基因在胚胎的中胚層前體細(xì)胞中有一種特異性表達(dá),，其后合成Dpr2蛋白。抑制Dpr2的表達(dá)可以增加中胚層組織,，而增加其表達(dá)可以減少中胚層組織,。進(jìn)一步的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，Dpr2蛋白可以與激活后進(jìn)入細(xì)胞的 Nodal和TGF受體結(jié)合,，促進(jìn)它們進(jìn)入細(xì)胞的溶酶體而降解。因此,，通過(guò)調(diào)節(jié)Nodal受體蛋白的降解,，同樣可以控制Nodal信號(hào)的中胚層誘導(dǎo)活性。
孟安明教授說(shuō)“不同脊椎動(dòng)物的胚胎發(fā)育過(guò)程和規(guī)律是極為相似的,。斑馬魚(yú)是脊椎動(dòng)物,，是研究胚胎發(fā)育的優(yōu)良材料，研究成果可以推廣到其它物種,。此外,，鑒于TGF信號(hào)的增強(qiáng)與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)，將來(lái)我們還可以探討dpr2基因在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中的作用,。”
據(jù)了解,，這項(xiàng)源頭創(chuàng)新性成果全部在國(guó)內(nèi)完成，前后共歷時(shí)4年多,。成果的取得也是實(shí)驗(yàn)室之間緊密合作的結(jié)晶,。正如陳曄光教授指出，如果沒(méi)有兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間的緊密合作和各自專(zhuān)業(yè)的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),，很難做出這種高水平的工作,，特別在目前中國(guó)總體科研水平與國(guó)際先進(jìn)水平存在一定距離的情況下，合作顯得尤為重要,。
清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系師生的研究論文《斑馬魚(yú)Dpr2通過(guò)促進(jìn)Nodal受體的降解抑制中胚層誘導(dǎo)作用》,，10月1日在美國(guó)《科學(xué)》雜志上發(fā)表。該研究在世界上首次發(fā)現(xiàn)了一種動(dòng)物胚胎發(fā)育調(diào)控的新機(jī)理,，為揭示人的出生缺陷之謎提供了新思路,。
這項(xiàng)研究成果由該系孟安明教授負(fù)責(zé)的發(fā)育生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和陳曄光教授負(fù)責(zé)的分子細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作完成。論文中的Dpr2是指清華師生克隆的一個(gè)新基因,，Nodal是指轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的“家庭成員”,。
孟安明教授說(shuō)，斑馬魚(yú)是一種約5厘米長(zhǎng)的脊椎動(dòng)物,，由于人和魚(yú)的基因及發(fā)育機(jī)制相似,，近年來(lái)斑馬魚(yú)已成為研究動(dòng)物胚胎發(fā)育的優(yōu)良材料和世界各國(guó)科學(xué)家競(jìng)相研究的新熱點(diǎn),。這種魚(yú)的生長(zhǎng)速度極快，在1天中可以成長(zhǎng)到人類(lèi)胚胎1個(gè)月成長(zhǎng)的狀態(tài),，一條斑馬魚(yú)能產(chǎn)下數(shù)百枚胚胎,。更重要的是，這些透明狀態(tài)的胚胎是在體外發(fā)育生長(zhǎng)的,，這便于科學(xué)家對(duì)它進(jìn)行觀察研究,。
據(jù)介紹，動(dòng)物包括人類(lèi)都是由單細(xì)胞發(fā)育而成的,，其中胚胎發(fā)育是組織器官形成的重要階段,。在這個(gè)生長(zhǎng)過(guò)程中，受精卵分裂成不同的胚層,，不同的胚層衍生出不同的器官,，不同胚層的位置、細(xì)胞數(shù)量受到不同信號(hào)的嚴(yán)格控制,。如果控制不好,，就會(huì)產(chǎn)生胚胎畸形甚至死亡，或引起多種先天性疾病,。將控制胚胎發(fā)育的信號(hào)究竟怎樣發(fā)揮作用搞清楚,，人類(lèi)就可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷，采取措施預(yù)防畸形胎兒的產(chǎn)生,?？蒲腥藛T新發(fā)現(xiàn)的調(diào)控機(jī)理在于，Dpr2在必要時(shí)可以引起受體分解,，使信號(hào)傳達(dá)不下去,，控制信號(hào)輸出量的大小，以此調(diào)控中胚層的形成,。
Fig. 1. Effects of dpr2 knockdown and overexpression in zebrafish embryos. Whole-mount in situ hybridization reveals that morpholino-mediated knockdown of dpr2 resulted in increase of gsc (A) and snail1 (B) at the shield stage, ntl (C) at the5-somitestage, and shh (D) at the 8-somite stage. In each panel, the left embryo was injected with 8 ng control morpholino (cMO) and the right one with 8 ng dpr2-MOs. (A, C, and D) Dorsal views. (B) Lateral view. (E) Injection of dpr2-MOs (middle) or lft1-MO (right), but not cMO (left), led to recovery of shh expression in the floor plate (arrowheads) of oep t z 257 mutant embryos at 24 hpf. (F) Injection of wild-type embryos with 200 pg dpr2 mRNA caused partial or complete fusion of eyes in the 24-hpf embryo, which then resembled the phenotype of oeptz257 embryo (G). (F and G) Head ventral views of live embryos. (H) dpr2 overexpression reduces (middle) or eliminates (right) shh expression in the 24-hpf embryo. Embryos injected with the same amount of GFP mRNA were served as controls in (F) and (H).
Fig. 2. Reciprocal regulation of dpr2, sqt, and cyc expression. (A) dpr2 expression is not detectable in the sqtL235;cycm294 double mutants. (B) Injection with 0.1 pg sqt mRNA induces ectopic expression of dpr2. (C and D) dpr2 knockdown increases expression of cyc (C) and sqt (D). (E and F) dpr2 knockdown also enhances expression of dpr2 itself. The injected embryos were examined by whole-mount in situ hybridization for expression of the marker genes. In each panel, the control is on the left. (A to B) Animalpole views at the 30% epiboly stage, dorsal to the right. (C and D) Lateral views at the 30% epiboly stage. (E) Lateral view at the shield stage. (F) Dorsal view at the 6-somite stage.
Full Text
點(diǎn)擊瀏覽該文件
