透明質(zhì)酸合成酶（has）是一類存在于質(zhì)膜上,，能夠特異性作用于透明質(zhì)酸（ha）合成過程中的酶,。1993年，deangelis利用轉(zhuǎn)位子突變方法,，從a組鏈球菌中成功克隆得到第一個(gè)has,，命名為sphas(s.pyogeneshas)，從此揭開了人類研究表達(dá)不同來源,、不同功能has的序幕,。1996年，美國4個(gè)實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跬瑫r(shí)確認(rèn)了真核生物的has-cdnas,，證實(shí)人類has基因是多基因家族,，其編碼3種同工酶：has1、has2和has3,。真核生物has階段性的研究極大地推進(jìn)了ha的生物合成,，如今在部分哺乳動物細(xì)胞和部分真核細(xì)胞中，通過一種單一的has蛋白催化合成ha,，都已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí),。目前，ha作為has催化合成的產(chǎn)物,，其制劑在臨床已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用,。但是，對于人體ha合成起關(guān)鍵作用的酶——has,，無論是生物學(xué)功能還是臨床應(yīng)用都剛剛步入研究與應(yīng)用的新階段,。

　　■生物學(xué)活性

　　has在不同發(fā)育階段的表達(dá)情況。toole等利用自然發(fā)生突變法,、轉(zhuǎn)基因技術(shù)和基因敲除技術(shù),，對has在人體不同發(fā)育階段的表達(dá)進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)不同has在合成ha過程中發(fā)揮不同作用。has1在整個(gè)生命過程均有表達(dá),，雖然由其催化生成的高分子量ha在各種細(xì)胞中水平很低,但對維持機(jī)體的正常作用卻必不可少,。has2在胚胎發(fā)育階段表達(dá)顯著，由其催化合成的高分子量ha具有維持組織結(jié)構(gòu)和體液平衡的重要作用,從而在機(jī)體組織擴(kuò)張和生長過程中意義重大,。has3在胚胎末期和成年人許多組織中有所表達(dá),，能夠自發(fā)作用于細(xì)胞周圍基質(zhì)，且能與細(xì)胞表面ha受體結(jié)合，激發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng),，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)多種生理效應(yīng),。

　　3種has活性的區(qū)別。3種has都能在細(xì)胞中獨(dú)立地催化生成ha,，但活性各不相同,，其活性差異最終表現(xiàn)在生理功能上有所不同。has3的催化活性大于has2,has2的催化活性又大于has1,。通過體外實(shí)驗(yàn)對不同has合成ha產(chǎn)物大小進(jìn)行對比,，發(fā)現(xiàn)：has1和has2催化生成ha鏈長度相似，而has3催化生成的ha鏈最短,。細(xì)胞外的大分子ha被has酶解或發(fā)生氧化反應(yīng)降解可以獲得小分子ha,。小分子ha能夠刺激細(xì)胞激增，啟動信號級聯(lián)反應(yīng),，同時(shí)還參與血管生成和炎癥反應(yīng),。大分子ha則有相反的作用：對細(xì)胞增殖有抑制作用。不同has合成不同長度的ha鏈這一發(fā)現(xiàn),，使不同分子量ha體內(nèi),、體外合成的調(diào)節(jié)成為可能。

　　toole等通過敲除小鼠has1或has3基因,，發(fā)現(xiàn)小鼠仍可以存活,；但是敲除has2基因時(shí)，小鼠卻難以生存,。這是因?yàn)樵谛∈蟮呐咛グl(fā)育期has2的缺乏將會導(dǎo)致ha合成不足,，引發(fā)嚴(yán)重的發(fā)育缺陷,，如卵黃囊和心臟缺陷,。然而，針對不同分子量ha功能差異的研究,，目前仍十分有限,。has1、has2,、has3差別所具有的生理學(xué)意義,，也不十分清楚。多個(gè)人類has基因編碼不同的has都有力支持著相同的結(jié)論：has是細(xì)胞活動的重要調(diào)節(jié)者,而不單單只是組織結(jié)構(gòu)的合成酶,。影響has作用的因素,。has催化兩種糖基在質(zhì)膜內(nèi)合成ha，并將逐漸增長的ha鏈運(yùn)出質(zhì)膜進(jìn)入胞外基質(zhì),，使ha在基質(zhì)中發(fā)揮其黏合與保護(hù)細(xì)胞的功能,。ha鏈合成的整個(gè)過程，歷經(jīng)胞內(nèi)、質(zhì)膜,、胞外3種環(huán)境,。因此，has催化合成ha的過程受到諸多因素影響,。

　　itano等在成纖維細(xì)胞培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn),，ha的生物合成速度部分地受到細(xì)胞密度的調(diào)節(jié)，即受細(xì)胞增殖狀況的調(diào)節(jié),。當(dāng)細(xì)胞密度較低時(shí),，has活性增高，ha生物合成量增多,，細(xì)胞呈現(xiàn)動態(tài)激增,；當(dāng)細(xì)胞密度較高時(shí)，ha生物合成相應(yīng)較少,，細(xì)胞的動態(tài)活性降低,。

　　佛波醇酯等物質(zhì)能夠激活蛋白激酶c，可以提高人體細(xì)胞中ha的生物合成,。能夠激活環(huán)磷酸腺苷（camp）依賴性蛋白激酶,，也可以提高h(yuǎn)a的生物合成。此類ha合成的提高,，皆是由于上述兩類物質(zhì)激活了前體has蛋白的結(jié)果,。has催化合成ha還受一系列激素、生長因子和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),。

　　組織中缺乏ha的細(xì)胞與正常細(xì)胞相比,，更容易對has產(chǎn)生反應(yīng)。因而當(dāng)ha濃度較低時(shí),，少量的外源性has就能有效地刺激ha的形成,。這一特點(diǎn)可以保持體液的動態(tài)平衡。

　　■臨床應(yīng)用

　　ha在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用研究方興未艾,，作為合成ha的關(guān)鍵酶,，has又吸引了歐美等國家的廣泛關(guān)注。has合成的ha,，是人體生命活動中ha的極為重要來源,，具有維持組織結(jié)構(gòu)和體液平衡功能，在組織擴(kuò)張和生長過程中發(fā)揮重要作用,。ha還能輔助增強(qiáng)藥物活性,，從而發(fā)揮其藥物載體效用，具有廣闊的應(yīng)用前景,。

　　參與創(chuàng)傷修復(fù)過程,。has合成的ha,，能促進(jìn)軟組織、軟骨組織,、骨組織損傷修復(fù),，因此對燒傷的治療、骨骼損傷的修復(fù)有廣闊的醫(yī)用前景,。治療出生后的干眼病,、關(guān)節(jié)機(jī)能障礙等骨骼疾病和免疫相關(guān)的機(jī)能障礙。has可以調(diào)節(jié)ha的動態(tài)合成,，控制細(xì)胞遷移,，并能修復(fù)磷狀上皮細(xì)胞，臨床已經(jīng)試圖利用has基因進(jìn)行疾病治療,。在病理情況下,，通過調(diào)節(jié)has的mrna水平來抑制合成ha，從而保持細(xì)胞外基質(zhì)平衡,，調(diào)節(jié)因ha合成不足導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)外滲透壓的改變,。除此之外，has在排卵期,、胚胎形成以及機(jī)體發(fā)育過程中均有所表達(dá),，可在一定程度上起到補(bǔ)償組織細(xì)胞、維持器官功能的作用,。對于has的研究雖然只是剛剛起步,，但是已經(jīng)引起科學(xué)家們的高度重視。has的基因表達(dá)及其與ha相關(guān)疾病治療的研究都?xì)v史性地推進(jìn)了人類對has的認(rèn)識和利用,。has分子結(jié)構(gòu)的闡明和對has表達(dá)機(jī)制的進(jìn)一步了解,，為增強(qiáng)或抑制ha形成以治療疾病提供了分子理論基礎(chǔ)，有助于人們更加深刻地認(rèn)識到這一特殊分子系統(tǒng)的生物化學(xué)特征,，以及機(jī)體生長發(fā)育和修復(fù)機(jī)制,，也為治療與ha相關(guān)的疾病提供了理論依據(jù)，從而預(yù)示著對has合成和生物功能的研究及應(yīng)用有著令人振奮的廣闊前景,。