利用化學(xué)基因?qū)W手段對酵母進行篩選，研究者找到了一種以紡錘體檢驗點致活酶為靶點的抑制因子，可導(dǎo)致大規(guī)模染色體丟失以及細胞死亡的發(fā)生,。

        盡管腫瘤的破壞性很大，但單個的腫瘤細胞實際上是非常脆弱的,。它們經(jīng)常無法將其染色體正確地固定于紡錘體上,。紡錘體是一種能確保染色體在細胞分裂前被均勻分布到細胞極區(qū)上的細胞微管結(jié)構(gòu)。多年來,，研究者一直試圖利用腫瘤細胞的上述致命弱點,，來破壞紡錘體的穩(wěn)定性，從而抑制紡錘體檢驗點功能的發(fā)揮,，增加染色體非對稱分布的細胞的分裂速度,，最終殺死腫瘤細胞。負責(zé)調(diào)控紡錘體的蛋白質(zhì)因此成了藥物篩選的“有趣”靶點,，但要搞清楚它并非易事,。來自哈佛大學(xué)的Andrew  Murray及其同事已經(jīng)設(shè)計出了一種小分子識別系統(tǒng)，可以抑制酵母的紡錘體檢驗點,，進而尋找到目標靶點,，有關(guān)成果已經(jīng)發(fā)表在近期出版的《現(xiàn)代生物學(xué)》期刊上。

        上述策略旨在培育出一種特定的酵母,，可允許他們進行化學(xué)基因?qū)W的篩選工作,。Murray這樣解釋他們的目標：尋找一些抑制紡錘體檢驗點的特定化合物，這些化合物可賦予細胞在常規(guī)條件下本不具備的繁殖增生能力,。在四環(huán)素促進劑的控制下,，他們將一個可激活紡錘體檢驗點的線狀微染色體和一個具有負面作用的優(yōu)勢紡錘體檢驗點抑制劑集合起來。強力霉素的加入降低了抑制劑的功能,，作為微染色體引起的紡錘體檢驗點控制激活效應(yīng)的結(jié)果,，生長停滯現(xiàn)象也被激活。研究者接著對一個有強力霉素存在情況下的小分子文庫進行了檢驗,，篩選出了五種化合物,，這些化合物容忍細胞生長,，因而推測它們很可能就是紡錘體檢驗點的抑制劑。

        研究者選擇了其中一種化合物進行深入研究,，這種化合物被命名為cincreasin,，即染色體不穩(wěn)定增加型化合物。研究者通過對突變酵母的篩選,，發(fā)現(xiàn)cincreasin導(dǎo)致了染色體的快速丟失和細胞在經(jīng)過幾次分裂后很快死亡,。只有那些和染色體分離有關(guān)的基因才顯示出對cincreasin的敏感性，研究者從這些特定基因中找到了一個編碼Mps1的基因,。Mps1是一種和紡錘體調(diào)控有關(guān)的致活酶,，被看作是cincreasin的“鐵定”靶點。

        在Murray看來,，他們對Mps1的鑒定結(jié)果與對cincreasin的鑒定結(jié)果相比,，是一個更為激動人心的研究進展。他說：“如果你是對腫瘤治療研究感興趣的那類人,，你就會對cincreasin的結(jié)構(gòu)問題毫無興趣可言,。你會關(guān)心這樣的事實：人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Mps1是一個抑制型靶點，它對紡錘體檢驗點有毒害作用,。”其它幾個和紡錘體檢驗點有關(guān)的致活酶在過去已經(jīng)被作為靶點進行過研究,，現(xiàn)在正處于臨床實驗階段。Murray推測說,，如果有藥物公司對推進他們的研究具有合作興趣,，他們可以利用已有的篩選方案找到對Mps1更為有效的小分子抑制劑；這些小分子抑制劑再和其它紡錘體檢驗點抑制劑聯(lián)合起來使用,，很可能形成一個針對特定腫瘤的有效治療方案,。

        注：夏雨譯自2005年第八期的《自然-方法學(xué)》，版權(quán)為英國NPG出版集團所有,。