利用化學(xué)基因?qū)W手段對酵母進行篩選,，研究者找到了一種以紡錘體檢驗點致活酶為靶點的抑制因子，可導(dǎo)致大規(guī)模染色體丟失以及細(xì)胞死亡的發(fā)生,。

        盡管腫瘤的破壞性很大,，但單個的腫瘤細(xì)胞實際上是非常脆弱的。它們經(jīng)常無法將其染色體正確地固定于紡錘體上,。紡錘體是一種能確保染色體在細(xì)胞分裂前被均勻分布到細(xì)胞極區(qū)上的細(xì)胞微管結(jié)構(gòu),。多年來，研究者一直試圖利用腫瘤細(xì)胞的上述致命弱點,，來破壞紡錘體的穩(wěn)定性,，從而抑制紡錘體檢驗點功能的發(fā)揮，增加染色體非對稱分布的細(xì)胞的分裂速度,，最終殺死腫瘤細(xì)胞,。負(fù)責(zé)調(diào)控紡錘體的蛋白質(zhì)因此成了藥物篩選的“有趣”靶點，但要搞清楚它并非易事,。來自哈佛大學(xué)的Andrew  Murray及其同事已經(jīng)設(shè)計出了一種小分子識別系統(tǒng),，可以抑制酵母的紡錘體檢驗點，進而尋找到目標(biāo)靶點,，有關(guān)成果已經(jīng)發(fā)表在近期出版的《現(xiàn)代生物學(xué)》期刊上,。

        上述策略旨在培育出一種特定的酵母，可允許他們進行化學(xué)基因?qū)W的篩選工作,。Murray這樣解釋他們的目標(biāo)：尋找一些抑制紡錘體檢驗點的特定化合物,，這些化合物可賦予細(xì)胞在常規(guī)條件下本不具備的繁殖增生能力。在四環(huán)素促進劑的控制下,，他們將一個可激活紡錘體檢驗點的線狀微染色體和一個具有負(fù)面作用的優(yōu)勢紡錘體檢驗點抑制劑集合起來,。強力霉素的加入降低了抑制劑的功能，作為微染色體引起的紡錘體檢驗點控制激活效應(yīng)的結(jié)果,，生長停滯現(xiàn)象也被激活,。研究者接著對一個有強力霉素存在情況下的小分子文庫進行了檢驗,，篩選出了五種化合物，這些化合物容忍細(xì)胞生長,，因而推測它們很可能就是紡錘體檢驗點的抑制劑,。

        研究者選擇了其中一種化合物進行深入研究，這種化合物被命名為cincreasin,，即染色體不穩(wěn)定增加型化合物,。研究者通過對突變酵母的篩選，發(fā)現(xiàn)cincreasin導(dǎo)致了染色體的快速丟失和細(xì)胞在經(jīng)過幾次分裂后很快死亡,。只有那些和染色體分離有關(guān)的基因才顯示出對cincreasin的敏感性,，研究者從這些特定基因中找到了一個編碼Mps1的基因。Mps1是一種和紡錘體調(diào)控有關(guān)的致活酶,，被看作是cincreasin的“鐵定”靶點,。

        在Murray看來，他們對Mps1的鑒定結(jié)果與對cincreasin的鑒定結(jié)果相比,，是一個更為激動人心的研究進展,。他說：“如果你是對腫瘤治療研究感興趣的那類人，你就會對cincreasin的結(jié)構(gòu)問題毫無興趣可言,。你會關(guān)心這樣的事實：人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Mps1是一個抑制型靶點,，它對紡錘體檢驗點有毒害作用。”其它幾個和紡錘體檢驗點有關(guān)的致活酶在過去已經(jīng)被作為靶點進行過研究,，現(xiàn)在正處于臨床實驗階段,。Murray推測說，如果有藥物公司對推進他們的研究具有合作興趣,，他們可以利用已有的篩選方案找到對Mps1更為有效的小分子抑制劑,；這些小分子抑制劑再和其它紡錘體檢驗點抑制劑聯(lián)合起來使用，很可能形成一個針對特定腫瘤的有效治療方案,。

        注：夏雨譯自2005年第八期的《自然-方法學(xué)》,，版權(quán)為英國NPG出版集團所有。