60年前多數(shù)腎臟衰竭的患者會(huì)在短期內(nèi)死亡,，而正是因?yàn)槿斯つI（腎透析）和腎移植兩種突破性技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展，使腎臟衰竭和尿毒癥患者的預(yù)后發(fā)生了翻天覆地的變化,。與腎衰竭比較,，全球肝衰竭患者的數(shù)量更加龐大，但治療效果及預(yù)后還非常不理想,，目前即使在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家,，若沒(méi)有及時(shí)的肝移植手術(shù)，急性肝衰竭的臨床死亡率也高達(dá)70％以上,。我國(guó)的慢性重型肝炎肝衰竭居多,，一年存活率也只有50％～70％，危害十分嚴(yán)重,。
記者從日前召開(kāi)的第二屆全國(guó)人工肝及血液凈化學(xué)術(shù)年會(huì)上獲悉,，隨著重肝肝衰竭綜合治療手段的不斷完善，尤其是以血液凈化為基礎(chǔ)的人工肝技術(shù)正快速發(fā)展,，有可能使眾多重癥患者避免肝移植而自發(fā)恢復(fù),，或成為肝移植重要的橋梁與輔助措施。
據(jù)全國(guó)人工肝及血液凈化攻關(guān)協(xié)作組組長(zhǎng),、北京佑安醫(yī)院段鐘平教授介紹,，目前我國(guó)已經(jīng)有近700家單位開(kāi)展人工肝及相關(guān)血液凈化治療，每年接受治療的患者超過(guò)10萬(wàn)人次,。隨著現(xiàn)有人工肝技術(shù)的規(guī)范和新型人工肝技術(shù)的發(fā)展,，以及在基礎(chǔ)和臨床研究等方面取得的可喜進(jìn)展，人工肝無(wú)疑將成為重型肝病最重要,、最常用的治療手段之一,。
永生化肝細(xì)胞技術(shù)發(fā)展迅速
生物人工肝的核心材料是肝細(xì)胞，獲得更接近正常人肝細(xì)胞功能的,、對(duì)人體無(wú)害的,、足夠數(shù)量的肝細(xì)胞十分關(guān)鍵，理論上用于生物人工肝的肝細(xì)胞以人源性,、分化正常的肝細(xì)胞最為理想,，同時(shí)要求此類細(xì)胞要容易獲得和培養(yǎng)，能保持良好的分化狀態(tài),，并具有成熟肝細(xì)胞的生物代謝功能,。
據(jù)段鐘平教授介紹,，近年來(lái)基因轉(zhuǎn)染,、誘導(dǎo)突變、可恢復(fù)性系統(tǒng)等永生化技術(shù)迅速發(fā)展,，建立可無(wú)限增殖且仍具有正常表型的肝細(xì)胞已成為學(xué)科研究熱點(diǎn)并已成功建系，永生化細(xì)胞系（體外培養(yǎng)的細(xì)胞經(jīng)過(guò)自發(fā)的或受外界因素的影響,，從增殖衰老危機(jī)中逃離,，從而具有無(wú)限增殖能力、可以無(wú)限傳代的細(xì)胞系）很受青睞,，猴腎病毒40（SV40）T基因,、人端粒酶催化亞基（hTERT）基因等常被應(yīng)用于人和動(dòng)物（主要為豬）肝細(xì)胞的永生化。
目前正在設(shè)計(jì)并可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)的生物人工肝的細(xì)胞來(lái)源主要包括異種的原代豬肝臟細(xì)胞和同種的人肝瘤源性轉(zhuǎn)化細(xì)胞（C3A）,。初步臨床應(yīng)用結(jié)果顯示,，兩者比較安全，也能滿足體外肝臟支持需要的數(shù)量,。今后,，價(jià)格低廉、功能健全,、生物安全性良好并能與支架材料適當(dāng)結(jié)合的永生化肝臟細(xì)胞仍將是國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn),。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)搭建初戰(zhàn)告捷
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，急性重型肝炎肝衰竭大動(dòng)物模型的建立已經(jīng)成功,，并成為重肝藥物與各種人工肝療效評(píng)價(jià)的重要平臺(tái),。肝衰竭模型制備的成功與否，直接影響到人工肝支持的結(jié)果與效果的真實(shí)評(píng)價(jià),。通常急性肝衰竭動(dòng)物模型的制備有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)：要求有可逆性,、可重復(fù)性、死于肝衰,、對(duì)人危害性小,，此外應(yīng)有較長(zhǎng)的治療研究窗口期，最好是接近人的大型動(dòng)物,。
北京佑安醫(yī)院應(yīng)用D－氨基半乳糖（D－氨基半乳糖是一種氨基糖選擇性肝毒性藥物,，在肝臟通過(guò)半乳糖途徑代謝，可引起嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死）,，建立的中國(guó)實(shí)驗(yàn)小型豬肝衰竭大動(dòng)物模型即符合以上標(biāo)準(zhǔn),，成為與臨床相對(duì)最為近似的急性肝衰竭模型。經(jīng)過(guò)血漿置換聯(lián)合血液濾過(guò)治療后,，治療組動(dòng)物的肝功能改善,，顱內(nèi)壓下降，動(dòng)物生存期延長(zhǎng),，血清炎性細(xì)胞因子下降,，肝組織病理學(xué)病變程度低,，并顯示出肝細(xì)胞的再生。
肝衰竭大動(dòng)物模型的建立不僅可研究肝衰竭的發(fā)病機(jī)理,，也提供了一個(gè)人工肝干預(yù)治療及療效評(píng)價(jià)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái),。但值得注意的是，目前建立的是大動(dòng)物藥物性急性肝衰竭模型,，與我國(guó)常見(jiàn)的慢性重型肝炎,、肝衰竭臨床情況尚有一定差異。
非生物人工肝臨床應(yīng)用日趨成熟
在臨床研究方面,，非生物人工肝技術(shù)日趨規(guī)范和成熟，方法日益多樣化,，并更加適合個(gè)體化應(yīng)用,。近期國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究表明，采用緩慢式血漿交換并用持續(xù)性血液透析濾過(guò)對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全患者的意識(shí)恢復(fù)是有效的,，生存率亦有所提高,，同時(shí)血漿膠體滲透壓的急劇變化及水鈉潴留等血漿置換的副作用會(huì)大幅度下降。此外,，血漿置換聯(lián)合血漿灌流,，血液透析/濾過(guò)聯(lián)合血液灌流，膽紅素吸附聯(lián)合血漿灌流等方法也被國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者采用,，這樣做可以取長(zhǎng)補(bǔ)短,，分別清除大、中,、小分子毒性物質(zhì),，或分別清除水溶性和脂溶性物質(zhì)?？梢灶A(yù)見(jiàn),，把不同非生物型血液凈化技術(shù)結(jié)合構(gòu)成的人工肝支持方法在臨床上的應(yīng)用會(huì)愈加廣泛。
目前有些人工肝支持系統(tǒng)本身結(jié)合了多種非生物人工肝方法,，如MARS人工肝（分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)）結(jié)合了透析和灌流技術(shù),；Biologic－DT系統(tǒng)（生物透析吸附治療系統(tǒng)）結(jié)合了透析和碳粉末吸附技術(shù)；PDF（血漿濾過(guò)透析）用一個(gè)特殊血漿分離器,，同時(shí)進(jìn)行血漿置換和持續(xù)性血液透析濾過(guò),。近來(lái)開(kāi)展的蛋白吸附再循環(huán)及持續(xù)血漿灌流吸附血濾術(shù)與MARS人工肝類似，前者用高通量濾器代替MARS透析器,，后者直接將血漿分離出后進(jìn)行灌流,、吸附和濾過(guò)。
段鐘平教授相信,，非生物人工肝因?yàn)榧夹g(shù)已經(jīng)比較成熟,，除了組合應(yīng)用之外,，治療條件、模式的優(yōu)化是今后的方向,，目的是為了取得最佳療效,，并適用于不同個(gè)體。目前很多的人工肝臨床研究往往集中在治療前后的癥狀,、體征,、肝功生化改善及預(yù)后、不良反應(yīng)評(píng)估上,，例數(shù)較少,，方法單一，多為重復(fù)研究,，且非嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照研究,，而人工肝治療的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化是提高療效,、減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵,。因此國(guó)內(nèi)十余家單位正聯(lián)合開(kāi)展多中心、隨機(jī)對(duì)照研究,，預(yù)計(jì)在明年可以獲得初步結(jié)果,。
新型生物人工肝令人矚目
此次會(huì)議的另一亮點(diǎn)是新型生物人工肝的快速發(fā)展，其中進(jìn)展較快的是美國(guó)ELAD生物人工肝支持系統(tǒng),。ELAD肝臟支持系統(tǒng)所采用的C3A細(xì)胞來(lái)源于肝母細(xì)胞瘤,，實(shí)驗(yàn)證實(shí)它具有很多的正常肝細(xì)胞功能如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白,、第五和第七凝血因子,、抗纖維蛋白酶3、C3補(bǔ)體,、a－1抗胰蛋白酶和甲胎蛋白合成功能,，并有糖原異生、尿素合成,、利多卡因的代謝及其他細(xì)胞色素P450酶活性等功能,。同時(shí)，C3A細(xì)胞具有很低致瘤性,，系統(tǒng)還通過(guò)增加3個(gè)細(xì)胞過(guò)濾器以杜絕少數(shù)脫落細(xì)胞進(jìn)入人體的可能性,。已進(jìn)行的一期、二期臨床研究表明患者耐受性良好,，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,，運(yùn)輸、治療中細(xì)胞活性保持良好,，治療組生存時(shí)間延長(zhǎng),，成功過(guò)渡到肝移植的比例較對(duì)照組高,。段鐘平教授透露，目前該系統(tǒng)在國(guó)內(nèi)已獲批準(zhǔn),，計(jì)劃在今年年底在北京等部分單位開(kāi)展三期臨床試驗(yàn),。
鏈接
所謂人工肝，是指借助體外機(jī)械,、化學(xué)或生物性裝置,，暫時(shí)及部分替代肝臟功能，從而協(xié)助治療肝功能不全,、肝衰竭或相關(guān)肝臟疾病的方法,。
人工肝的作用原理基于肝臟損傷的可逆性及肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力，即通過(guò)人工肝輔助治療,，期望在內(nèi)環(huán)境改善情況下肝臟能夠自發(fā)恢復(fù),，或?yàn)楦我浦埠推渌委熯M(jìn)行準(zhǔn)備。
