60年前多數(shù)腎臟衰竭的患者會在短期內(nèi)死亡,，而正是因?yàn)槿斯つI（腎透析）和腎移植兩種突破性技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展,，使腎臟衰竭和尿毒癥患者的預(yù)后發(fā)生了翻天覆地的變化。與腎衰竭比較,，全球肝衰竭患者的數(shù)量更加龐大,，但治療效果及預(yù)后還非常不理想，目前即使在歐美發(fā)達(dá)國家,，若沒有及時的肝移植手術(shù),，急性肝衰竭的臨床死亡率也高達(dá)70％以上。我國的慢性重型肝炎肝衰竭居多,，一年存活率也只有50％～70％,，危害十分嚴(yán)重。
記者從日前召開的第二屆全國人工肝及血液凈化學(xué)術(shù)年會上獲悉,，隨著重肝肝衰竭綜合治療手段的不斷完善,，尤其是以血液凈化為基礎(chǔ)的人工肝技術(shù)正快速發(fā)展，有可能使眾多重癥患者避免肝移植而自發(fā)恢復(fù),，或成為肝移植重要的橋梁與輔助措施,。
據(jù)全國人工肝及血液凈化攻關(guān)協(xié)作組組長、北京佑安醫(yī)院段鐘平教授介紹,，目前我國已經(jīng)有近700家單位開展人工肝及相關(guān)血液凈化治療,，每年接受治療的患者超過10萬人次。隨著現(xiàn)有人工肝技術(shù)的規(guī)范和新型人工肝技術(shù)的發(fā)展,，以及在基礎(chǔ)和臨床研究等方面取得的可喜進(jìn)展,，人工肝無疑將成為重型肝病最重要、最常用的治療手段之一,。
永生化肝細(xì)胞技術(shù)發(fā)展迅速
生物人工肝的核心材料是肝細(xì)胞,，獲得更接近正常人肝細(xì)胞功能的、對人體無害的,、足夠數(shù)量的肝細(xì)胞十分關(guān)鍵,，理論上用于生物人工肝的肝細(xì)胞以人源性、分化正常的肝細(xì)胞最為理想，同時要求此類細(xì)胞要容易獲得和培養(yǎng),，能保持良好的分化狀態(tài),，并具有成熟肝細(xì)胞的生物代謝功能。
據(jù)段鐘平教授介紹,，近年來基因轉(zhuǎn)染,、誘導(dǎo)突變、可恢復(fù)性系統(tǒng)等永生化技術(shù)迅速發(fā)展,，建立可無限增殖且仍具有正常表型的肝細(xì)胞已成為學(xué)科研究熱點(diǎn)并已成功建系,，永生化細(xì)胞系（體外培養(yǎng)的細(xì)胞經(jīng)過自發(fā)的或受外界因素的影響，從增殖衰老危機(jī)中逃離,，從而具有無限增殖能力,、可以無限傳代的細(xì)胞系）很受青睞，猴腎病毒40（SV40）T基因,、人端粒酶催化亞基（hTERT）基因等常被應(yīng)用于人和動物（主要為豬）肝細(xì)胞的永生化,。
目前正在設(shè)計并可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)的生物人工肝的細(xì)胞來源主要包括異種的原代豬肝臟細(xì)胞和同種的人肝瘤源性轉(zhuǎn)化細(xì)胞（C3A）。初步臨床應(yīng)用結(jié)果顯示,，兩者比較安全,，也能滿足體外肝臟支持需要的數(shù)量。今后,，價格低廉,、功能健全、生物安全性良好并能與支架材料適當(dāng)結(jié)合的永生化肝臟細(xì)胞仍將是國內(nèi)外研究的重點(diǎn),。
動物實(shí)驗(yàn)平臺搭建初戰(zhàn)告捷
在動物實(shí)驗(yàn)方面,，急性重型肝炎肝衰竭大動物模型的建立已經(jīng)成功,，并成為重肝藥物與各種人工肝療效評價的重要平臺,。肝衰竭模型制備的成功與否，直接影響到人工肝支持的結(jié)果與效果的真實(shí)評價,。通常急性肝衰竭動物模型的制備有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)：要求有可逆性,、可重復(fù)性、死于肝衰,、對人危害性小,，此外應(yīng)有較長的治療研究窗口期，最好是接近人的大型動物,。
北京佑安醫(yī)院應(yīng)用D－氨基半乳糖（D－氨基半乳糖是一種氨基糖選擇性肝毒性藥物,，在肝臟通過半乳糖途徑代謝，可引起嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死）,，建立的中國實(shí)驗(yàn)小型豬肝衰竭大動物模型即符合以上標(biāo)準(zhǔn),，成為與臨床相對最為近似的急性肝衰竭模型。經(jīng)過血漿置換聯(lián)合血液濾過治療后，治療組動物的肝功能改善,，顱內(nèi)壓下降,，動物生存期延長，血清炎性細(xì)胞因子下降,，肝組織病理學(xué)病變程度低,，并顯示出肝細(xì)胞的再生。
肝衰竭大動物模型的建立不僅可研究肝衰竭的發(fā)病機(jī)理,，也提供了一個人工肝干預(yù)治療及療效評價的動物實(shí)驗(yàn)平臺,。但值得注意的是，目前建立的是大動物藥物性急性肝衰竭模型,，與我國常見的慢性重型肝炎,、肝衰竭臨床情況尚有一定差異。
非生物人工肝臨床應(yīng)用日趨成熟
在臨床研究方面,，非生物人工肝技術(shù)日趨規(guī)范和成熟,，方法日益多樣化，并更加適合個體化應(yīng)用,。近期國內(nèi)外學(xué)者研究表明,，采用緩慢式血漿交換并用持續(xù)性血液透析濾過對于嚴(yán)重肝功能不全患者的意識恢復(fù)是有效的，生存率亦有所提高,，同時血漿膠體滲透壓的急劇變化及水鈉潴留等血漿置換的副作用會大幅度下降,。此外，血漿置換聯(lián)合血漿灌流,，血液透析/濾過聯(lián)合血液灌流,，膽紅素吸附聯(lián)合血漿灌流等方法也被國內(nèi)外眾多學(xué)者采用，這樣做可以取長補(bǔ)短,，分別清除大,、中、小分子毒性物質(zhì),，或分別清除水溶性和脂溶性物質(zhì),。可以預(yù)見,，把不同非生物型血液凈化技術(shù)結(jié)合構(gòu)成的人工肝支持方法在臨床上的應(yīng)用會愈加廣泛,。
目前有些人工肝支持系統(tǒng)本身結(jié)合了多種非生物人工肝方法，如MARS人工肝（分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)）結(jié)合了透析和灌流技術(shù),；Biologic－DT系統(tǒng)（生物透析吸附治療系統(tǒng)）結(jié)合了透析和碳粉末吸附技術(shù),；PDF（血漿濾過透析）用一個特殊血漿分離器，同時進(jìn)行血漿置換和持續(xù)性血液透析濾過,。近來開展的蛋白吸附再循環(huán)及持續(xù)血漿灌流吸附血濾術(shù)與MARS人工肝類似,，前者用高通量濾器代替MARS透析器,，后者直接將血漿分離出后進(jìn)行灌流、吸附和濾過,。
段鐘平教授相信,，非生物人工肝因?yàn)榧夹g(shù)已經(jīng)比較成熟，除了組合應(yīng)用之外,，治療條件,、模式的優(yōu)化是今后的方向，目的是為了取得最佳療效,，并適用于不同個體,。目前很多的人工肝臨床研究往往集中在治療前后的癥狀、體征,、肝功生化改善及預(yù)后,、不良反應(yīng)評估上，例數(shù)較少,，方法單一,，多為重復(fù)研究，且非嚴(yán)格的隨機(jī)對照研究,，而人工肝治療的標(biāo)準(zhǔn)化,、規(guī)范化是提高療效、減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵,。因此國內(nèi)十余家單位正聯(lián)合開展多中心,、隨機(jī)對照研究，預(yù)計在明年可以獲得初步結(jié)果,。
新型生物人工肝令人矚目
此次會議的另一亮點(diǎn)是新型生物人工肝的快速發(fā)展,，其中進(jìn)展較快的是美國ELAD生物人工肝支持系統(tǒng)。ELAD肝臟支持系統(tǒng)所采用的C3A細(xì)胞來源于肝母細(xì)胞瘤,，實(shí)驗(yàn)證實(shí)它具有很多的正常肝細(xì)胞功能如白蛋白,、轉(zhuǎn)鐵蛋白、第五和第七凝血因子,、抗纖維蛋白酶3,、C3補(bǔ)體,、a－1抗胰蛋白酶和甲胎蛋白合成功能,，并有糖原異生、尿素合成,、利多卡因的代謝及其他細(xì)胞色素P450酶活性等功能,。同時，C3A細(xì)胞具有很低致瘤性,，系統(tǒng)還通過增加3個細(xì)胞過濾器以杜絕少數(shù)脫落細(xì)胞進(jìn)入人體的可能性,。已進(jìn)行的一期,、二期臨床研究表明患者耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,，運(yùn)輸,、治療中細(xì)胞活性保持良好，治療組生存時間延長,，成功過渡到肝移植的比例較對照組高,。段鐘平教授透露，目前該系統(tǒng)在國內(nèi)已獲批準(zhǔn),，計劃在今年年底在北京等部分單位開展三期臨床試驗(yàn),。
鏈接
所謂人工肝，是指借助體外機(jī)械,、化學(xué)或生物性裝置,，暫時及部分替代肝臟功能，從而協(xié)助治療肝功能不全,、肝衰竭或相關(guān)肝臟疾病的方法,。
人工肝的作用原理基于肝臟損傷的可逆性及肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力，即通過人工肝輔助治療,，期望在內(nèi)環(huán)境改善情況下肝臟能夠自發(fā)恢復(fù),，或?yàn)楦我浦埠推渌委熯M(jìn)行準(zhǔn)備。
