早就有學(xué)者認(rèn)為線粒體DNA(mitochondrial DNA; mtDNA）的突變累積導(dǎo)致了哺乳動物的衰老,，但是這個過程的機(jī)制一直沒能闡明,。Kujoth等人現(xiàn)在向我們展示了mtDNA的突變累積促進(jìn)了凋亡的發(fā)生，并建議凋亡過程可能是促使哺乳動物衰老的主要機(jī)制,。
為了將mtDNA突變劑引發(fā)的表型和衰老之間的內(nèi)在聯(lián)系闡明清楚,，作者在小鼠的mtDNA聚合酶基因（polymerase gene,；Polg）的保守核酸外切酶區(qū)域引入替代片段,，這樣一來,，酶的校對（proofreading）能力受到了損害。對1kb的mtDNA進(jìn)行序列分析,，發(fā)現(xiàn)在突變體小鼠中的突變頻率比正常小鼠增加了3-8倍,。盡管突變型小鼠在小的時候表型和正常鼠差別不大，但到了9個月的時候,，早衰的表型（premature ageing phenotype）就顯現(xiàn)出來了：毛發(fā)脫落,，變灰,；壽命減短，對照的正常小鼠壽命大于850天,，而突變型小鼠則是460天,。其他的一些與衰老相關(guān)的表型有胸腺衰退（thymic involution），睪丸萎縮（testicular atrophy）,，骨量減少,；腸隱窩（intestinal crypt）減少,；紅細(xì)胞數(shù)量漸進(jìn)性減少,；體重減輕，等等,。
但是mtDNA突變是如何加速衰老進(jìn)程的,？盡管作者開始時檢查了容易考慮到的潛在機(jī)制-活性氧（reactive oxygen species； ROS）的產(chǎn)生,；細(xì)胞增殖發(fā)生障礙,。但是經(jīng)過分析終究排除了這些可能性。當(dāng)他們檢查Polg突變體小鼠身上的細(xì)胞死亡狀態(tài)時,，發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)檢查的組織中有斷裂的caspase-3和DNA片段,，而這些都是凋亡的標(biāo)志物。在骨骼肌和大腦中沒有明顯的差異,，表明有絲分裂后組織（post-mitotic tissue）對由mtDNA突變引起的凋亡更具抵抗力,。然而，在肌肉量減少的年老動物中,，caspase-3卻是被活化的,。
作者建議由細(xì)胞凋亡引起了一些不可替換性細(xì)胞數(shù)量的減少是導(dǎo)致組織功能異常的主要機(jī)制，而這些過程都是與mtDNA突變累積相聯(lián)系的,。這個觀點(diǎn)也被其他的一些實驗證實了：能量限制引起的衰老延遲過程中,，mtDNA的突變累積過程被推遲了，而且線粒體介導(dǎo)的凋亡強(qiáng)度也減弱了,。
參考英文文章：
References and links
ORIGINAL RESEARCH PAPER
Jukoth, G. C. et al. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging. Science 15 July 2005 (doi:10.1126/science.1112125)
FURTHER READING
Taylor, R. W. & Turnbull, D. M. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nature Rev. Genet. 6, 389−402 (2005)
