青蒿素是中國學(xué)者在20世紀(jì)70年代初從青蒿(Artemisia annua L.)中分離得到的抗瘧有效單體,，是含有過氧橋結(jié)構(gòu)的新型倍半萜內(nèi)酯化合物,，是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物,，被世界衛(wèi)生組織稱為“治療瘧疾的最大希望”,，具有快速,、高效,、無抗藥性,、低毒副作用的特征。最新研究表明,，青蒿素不僅能抗瘧疾,，而且在抗病毒、腫瘤等方面都有獨(dú)特效果,，其醫(yī)藥價(jià)值具有很大的開發(fā)空間,。
據(jù)世界衛(wèi)生組織最新報(bào)告，瘧疾是除艾滋病以外世界上有明顯上升趨勢(shì)的傳染病,，它是熱帶和亞熱帶地區(qū)的一個(gè)傳播性疾病,，危害著二十億人口的身體健康；惡性瘧疾每年造成4億多人感染和至少100萬人死亡,，特別是在非洲已成為頭號(hào)殺手,。為此在2004年，Nature雜志專門刊登了多篇評(píng)述和展望,，探討如何預(yù)防,、治療瘧疾以及相關(guān)研究進(jìn)展(Nature, 19 August 2004, 430:(7002))。以前,，奎寧(Quinine)是治療瘧疾的首選藥物,，但疾病已經(jīng)對(duì)這類藥物產(chǎn)生了抗藥性。經(jīng)過多年的猶豫不決,，全球的醫(yī)療機(jī)構(gòu)終于改變過去的作法,，轉(zhuǎn)而采用新的中藥制劑青蒿素(Artemisinin)作為治療瘧疾的首選藥物，以青蒿素為基礎(chǔ)的綜合治療(Artemisinin-based combination therapies, ACTs)是目前最有效的治療方法,。
2004年7月底,，世界衛(wèi)生組織表示：計(jì)劃2005年在重慶酉陽采購1億人份的青蒿制劑,；過去不贊成采用青蒿素的美國,、英國等主要捐助國家以及聯(lián)合國兒童基金會(huì)和世界銀行都?xì)g迎這種新藥，新的“艾滋病、肺結(jié)核和瘧疾全球基金”已經(jīng)批準(zhǔn)11個(gè)國家購買青蒿素,，并且指示其他34個(gè)國家減少對(duì)兩種舊藥──氯喹(Chloroquine)和周效磺胺(Sulfadoxine pyrimethamine)的需求,，轉(zhuǎn)為使用新藥。據(jù)法國RHON公司,、SANOFI公司及瑞士諾華公司預(yù)測(cè),，未來5～10年青蒿素類產(chǎn)品將在世界市場(chǎng)上形成15億美元的銷售額。作為新型藥物,，青蒿素類抗瘧藥至少有20～30年生命周期,。而我國的現(xiàn)單、復(fù)方青蒿制劑藥品年出口額只在700萬美元左右,，所占份額不足1%,，市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>
目前人工合成青蒿素由于其工藝復(fù)雜、毒副作用大,、成本高而不能投入生產(chǎn),。世界上青蒿素藥物的生產(chǎn)主要依靠中國從野生和栽培青蒿中直接提取。但是青蒿中青蒿素的含量很低(0.1%-1% w/w),且受地域性種植影響較大,。由于野生資源已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足世界范圍內(nèi)對(duì)青蒿素原料日益增長(zhǎng)的需求,，我國四川、云南,、廣東,、貴州等地區(qū)正在使用大量土地進(jìn)行人工種植以獲取原料。最近世衛(wèi)組織又再次呼吁擴(kuò)大青蒿素原料生產(chǎn)并已著手在非洲大陸推廣青蒿的本土化種植甚至青蒿素藥品的本土化生產(chǎn),。開展生物技術(shù)研究大幅度提高青蒿中的青蒿素含量,，將可以部分緩解原料緊張的局面，節(jié)約土地的使用,。
中國是最早提取青蒿素和應(yīng)用其藥用功能的國家,，也是青蒿素提取植物青蒿的主產(chǎn)地，但由于歷史和體制的種種原因,，青蒿素的知識(shí)產(chǎn)權(quán)卻被瑞士諾華制藥和法國賽諾菲買斷,，青蒿琥酯(Artesunate)衍生物的專利有效期也即將到期。目前中國多家青蒿素藥品企業(yè)因沒有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)或是達(dá)不到國際生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn),，只能觀望世衛(wèi)組織伸到面前的大訂單,，只能作為原料供應(yīng)商分取很小的利潤。中國企業(yè)參與國際青蒿素類藥的競(jìng)爭(zhēng),，唯一的辦法是創(chuàng)新技術(shù),，通過申請(qǐng)專利保護(hù)自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，保障自己在國際市場(chǎng)上優(yōu)勢(shì),，爭(zhēng)取與國際制藥企業(yè)同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)的地位,。因此許多專家呼吁要加強(qiáng)發(fā)展中藥青蒿,、青蒿素及其衍生物的科學(xué)技術(shù)研究，使其在資源,、化學(xué),、新用途和復(fù)方抗瘧藥等方面不斷創(chuàng)新以繼續(xù)保持國際領(lǐng)先地位，并推進(jìn)青蒿素類藥科技成果的產(chǎn)業(yè)化,、國際化發(fā)展,，使青蒿素產(chǎn)品在較短時(shí)間里爭(zhēng)回我國青蒿素在國際市場(chǎng)應(yīng)有的地位，為發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)作出貢獻(xiàn),。
1974年中科院上海有機(jī)所應(yīng)北京中醫(yī)研究院中藥研究所要求,，開始了測(cè)定青蒿素結(jié)構(gòu)的研究。經(jīng)過一系列的化學(xué)反應(yīng),，結(jié)合應(yīng)用新的物理技術(shù)手段,，最終測(cè)定了它的結(jié)構(gòu)。它是一個(gè)罕見的含過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯,。在結(jié)構(gòu)測(cè)定以后從1979年開始進(jìn)行了全合成的研究,。由于青蒿素分子中含有7個(gè)手性中心，因此要合成它難度很大,。以周維善研究員為首的課題組在測(cè)定結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,，以天然香草醛為原料，經(jīng)過反復(fù)探索和艱苦努力,，特別在解決了架設(shè)過氧橋難題后,，經(jīng)近20步反應(yīng)，在1983年完成了青蒿素的全合成,，全合成的成功充分證明了青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定的正確性,。在我們測(cè)定結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，后由上海藥物所制備了青蒿素的衍生物¾蒿甲醚和由桂林制藥廠制備的青蒿琥酯,，它們的性能和功效都比青蒿素要強(qiáng),。因全合成步驟長(zhǎng)和難度大，青蒿素的用量要靠全合成來供應(yīng)是不可能的,，因此現(xiàn)在還是從植物青蒿中來提取青蒿素,。
通過生物發(fā)酵法生產(chǎn)青蒿素為解決青蒿素的來源提供了嶄新的途徑，在國家“九五”科技攻關(guān)的資助下,，中國科學(xué)院過程工程研究所在這方面進(jìn)行了大量研究,，利用生物反應(yīng)器系統(tǒng)成功地進(jìn)行了青蒿組織大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)青蒿素，證實(shí)了其潛在的工業(yè)化潛力,；但在現(xiàn)階段其青蒿素的得率還是很低,，未達(dá)到生產(chǎn)化標(biāo)準(zhǔn)，需要通過生物學(xué)家和工程學(xué)家的協(xié)作創(chuàng)新研究以獲得突破,。
美國的科研人員為了降低青蒿素的造價(jià),，決定在實(shí)驗(yàn)室中人工制造青蒿中所含的抗瘧疾物質(zhì),。加州大學(xué)伯克利分校聯(lián)手加州的一家生物公司已獲得了1200萬美元研究基金的支持，共同致力于通過基因工程來研制藥物,；他們正在研究利用特殊的遺傳工程菌來生產(chǎn)青蒿酸，并想通過不斷改進(jìn)最終制造出青蒿素,；但由于目前世界上只獲得青蒿素生物合成途徑中的部分關(guān)鍵酶基因,，這一設(shè)想的實(shí)現(xiàn)尚需要進(jìn)行大量研究和摸索。
青蒿素及其衍生物的抗瘧作用已得到世界公認(rèn),，如二氫青蒿素(Dihydro- artemisinin),、蒿甲醚(Artemether)、青蒿琥酯等已在臨床上得到廣泛應(yīng)用,。在青蒿中,，青蒿酸和青蒿酸B的含量較青蒿素含量高出8－10倍，利用這些代謝中間產(chǎn)物通過各種反應(yīng)條件和催化比較進(jìn)行有機(jī)半合成,，有可能可以直接合成青蒿素或其衍生物,，達(dá)到抗瘧藥物的生產(chǎn)要求。中科院有機(jī)化學(xué)研究所研究人員在青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定,、全合成以及上海藥物所青蒿素衍生物合成方面具有國際領(lǐng)先優(yōu)勢(shì),。
青蒿含有大量單萜和倍半萜成分，抗瘧疾藥物青蒿素是一種倍半萜內(nèi)酯,。青蒿素生物合成途徑中的倍半萜環(huán)化酶(紫穗槐二烯合酶)已經(jīng)克隆,，但該途徑的其它酶和調(diào)控基因均未見報(bào)道。對(duì)合成途徑及調(diào)控進(jìn)行研究,，克隆新的基因,，包括克隆青蒿素生物合成途徑新的酶基因(如P450單加氧酶基因)或調(diào)控基因(如轉(zhuǎn)錄因子基因)，有可能通過植物轉(zhuǎn)基因或其他生物技術(shù)路線提高植物細(xì)胞中青蒿素的合成與積累,。中科院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所的研究人員在植物倍半萜成分,，如棉酚代謝途徑和青蒿素代謝途徑方面做了大量工作，克隆了數(shù)個(gè)關(guān)鍵酶基因,；最近他們正在開展青蒿素生物合成代謝調(diào)控分析和青蒿轉(zhuǎn)基因工作,，進(jìn)展顯著。
現(xiàn)代生物工程科學(xué)技術(shù)的飛躍發(fā)展,，使我們看到可以通過植物次生代謝基因工程手段提高青蒿中青蒿素含量的希望,。通過對(duì)青蒿素生物合成代謝途徑和基因調(diào)控的深入研究，克隆青蒿素生物合成途徑的關(guān)鍵酶基因,；加強(qiáng)開展青蒿素生物合成及其化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化合成研究,；利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)改良青蒿的綜合性狀，促進(jìn)青蒿素的生物合成,，增加青蒿素的含量,；利用生物反應(yīng)器進(jìn)行轉(zhuǎn)基因青蒿的組織培養(yǎng)或進(jìn)行微生物發(fā)酵,，達(dá)到工廠化生產(chǎn)青蒿素的目的。這項(xiàng)研究不僅具有很好的理論價(jià)值,，而且具有非常廣闊的應(yīng)用前景和重要的國際影響,。中科院植物生理生態(tài)所和上海有機(jī)所的聯(lián)手合作，有助于此項(xiàng)目的深入開展,；如果項(xiàng)目最終獲得成功,，將是一個(gè)造福幾十億人口的科研成果，具有深遠(yuǎn)的社會(huì)意義和巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值,。
周維善 有機(jī)化學(xué)家,。中國科學(xué)院院士、中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員,。
洪孟民 分子遺傳學(xué)家,。中國科學(xué)院院士、中科院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所研究員,。
金國章 神經(jīng)藥理學(xué)家,。中國科學(xué)院院士、中科院上海生命科學(xué)研究院藥物研究所研究員
嵇汝運(yùn) 藥物化學(xué)家,。中國科學(xué)院院士,、中科院上海生命科學(xué)研究院藥物研究所研究員。
謝毓元 藥物化學(xué)家,。中國科學(xué)院院士,、中科院上海生命科學(xué)研究院藥物研究所研究員
池志強(qiáng) 藥理學(xué)家。中國工程院院士,、中科院上海生命科學(xué)研究院藥物研究所所研究員,。
唐希燦 神經(jīng)藥理學(xué)家。中國工程院院士,、中科院上海生命科學(xué)院藥物研究所研究員,。
