毒副作用的發(fā)生常常會(huì)導(dǎo)致剛推出不久,、市場(chǎng)前景廣闊的新藥面臨夭折；與此同時(shí),，毒副作用的出現(xiàn)又會(huì)引導(dǎo)研究者們?nèi)牧硪唤嵌葘?duì)藥物研究進(jìn)行探索,，從而促進(jìn)新藥的研發(fā)。毒副作用究竟是新藥研發(fā)的泥淖,，還是引擎,？北京大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)張禮和院士在本屆藥師周上作的關(guān)于新藥研究的演講中，為配合大會(huì)安全用藥的主題,，從藥物的毒副作用對(duì)新藥研發(fā)的影響等方面進(jìn)行了深入闡述,。
新藥頻遭"召回"
近幾年，新藥問(wèn)世明顯放慢了步伐,。盡管全球投入新藥研發(fā)的費(fèi)用每年都在遞增,，然而在新藥推出的數(shù)量方面，卻沒(méi)有同步增長(zhǎng),，上世紀(jì)90年代,，每年大約有40多個(gè)新藥問(wèn)世，而在本世紀(jì)初的幾年中,，每年只有20幾個(gè)新藥問(wèn)世,。據(jù)張禮和介紹，2003年全球新藥推出的數(shù)量只有27個(gè)(包括18個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)是全新的藥物和9個(gè)具有新的生物活性的藥物),。
新藥數(shù)量的減少，很大一部分原因是由于新藥在第四期臨床中出現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題而被迫撤市。眾所周知,，英國(guó)葛蘭素威康公司2000年推出的治療過(guò)敏性腸道綜合征的新藥lotrenex(羅腸欣),，上市僅幾個(gè)月就因?yàn)楸话l(fā)現(xiàn)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，包括出血性結(jié)腸炎并造成3例死亡事件而撤出了市場(chǎng),；另一種荷蘭歐家農(nóng)公司推出的肌肉松弛劑雷庫(kù)溴銨,，也因?yàn)楸话l(fā)現(xiàn)有致命的嚴(yán)重支氣管痙攣?zhàn)饔枚?001年撤市。
近來(lái),，更有很多藥物因?yàn)榭蓪?dǎo)致心臟QT間歇性延長(zhǎng)的副作用,，引起心律失常而撤出市場(chǎng)，如特非那定,、西沙必利,、格帕沙星等，涉及抗生素,、抗瘧藥,、抗真菌藥、抗組胺藥,、抗抑郁藥等諸多不同領(lǐng)域,。由此，2002年2月國(guó)際協(xié)調(diào)組織(ICH)成立了一個(gè)專家工作組,，起草了藥物有關(guān)QT間隔時(shí)間延長(zhǎng)安全性研究的文件交給ICH區(qū)域內(nèi)的歐洲,、日本和美國(guó)藥品管理機(jī)構(gòu)討論。張禮和介紹說(shuō),，現(xiàn)在美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)在新藥報(bào)批時(shí)要求一定要有心臟QT間期的數(shù)據(jù),。
不久前，默克公司因?yàn)樗幬锒靖弊饔蒙钍芄偎纠_,，其生產(chǎn)的非甾體類抗炎藥萬(wàn)絡(luò)(羅非昔布)因嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)而可能被8000多名患者推上被告席,。在過(guò)去的20多年內(nèi)，有5個(gè)非甾體類抗炎藥被撤出市場(chǎng),，包括1982年上市僅4個(gè)月的苯惡洛芬(Benoxaprofen),、1983年上市29個(gè)月的佐滅酸(Zomepirac)、1987年上市16個(gè)月的舒洛芬(Suprofen),、1998年上市11個(gè)月的溴芬酸(Bromfenac)和2004年9月30日撤出市場(chǎng)的羅非昔布(Rofecoxib),。被撤出市場(chǎng)產(chǎn)品數(shù)量之多，在其他種類藥物發(fā)展史上是極為罕見(jiàn)的,。
以上列舉的例子只不過(guò)是冰山一角,，還有很多新藥在上市后因?yàn)橥瑯釉蚨娂娐漶R，據(jù)此,，張禮和指出,，新藥的推出，并不是通過(guò)了三期臨床，通過(guò)了審批注冊(cè),、獲準(zhǔn)上市,，任務(wù)就完成了，很多的研究項(xiàng)目是在上市以后進(jìn)行的,，很多藥物的毒副作用也是在上市以后的跟蹤研究中被發(fā)現(xiàn)的,，上市藥物的跟蹤評(píng)價(jià)，越來(lái)越受到各國(guó)重視,。因此,，對(duì)新藥的考驗(yàn)貫徹于藥物從生產(chǎn)到使用的全部時(shí)期。
引發(fā)多維思考
毒副作用常常使新藥的前行之輪陷入泥淖,。毒副作用頻發(fā),，上市產(chǎn)品不斷面臨召回，新藥研發(fā)是否就進(jìn)入了冬天,？其實(shí),，我們不必如此悲觀。毒副作用可能會(huì)葬送一種藥物的前程,，但同時(shí)它卻會(huì)催生出更完善的安全保護(hù)措施,，并為其他新藥的研發(fā)思維提供可貴的借鑒。
據(jù)張禮和介紹,，1930年以前,，大部分地區(qū)買藥根本就不需要醫(yī)生處方，更沒(méi)有處方藥和非處方藥之分,，一直到1937年,，美國(guó)出現(xiàn)用乙二醇和磺胺做成的糖漿造成100名患兒死亡的事件。這一嚴(yán)重的藥物毒副作用事件為藥品管理敲響了警鐘,，促使美國(guó)在1938年通過(guò)了藥品,、食品、化妝品法案,，并在1956年修訂該法案時(shí)對(duì)處方藥和非處方藥進(jìn)行了區(qū)分(這一分類管理比我國(guó)幾乎早了半個(gè)世紀(jì)),。
在上個(gè)世紀(jì)60年代，沙利度胺曾被用于治療嚴(yán)重妊娠反應(yīng)而廣受歡迎,，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)它會(huì)導(dǎo)致胎兒海豹畸形而將其撤出市場(chǎng),。雖然該藥已不在市場(chǎng)銷售，然而對(duì)它的研究卻沒(méi)有停步,。研究者人員發(fā)現(xiàn),，沙利度胺這一藥物含有兩種成分，其中一種成分對(duì)疾病有治療效果,，另一種成分卻會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形,。這兩種成分是一對(duì)對(duì)映體,，其結(jié)構(gòu)關(guān)系類似于人的左右手，雖然結(jié)構(gòu)相似,，但在許多情況下,，它們?cè)谏矬w內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程,、代謝速率及毒性等存在顯著差異。上述毒副反應(yīng)事件除了使該藥撤出市場(chǎng)外,，同時(shí)也使德國(guó)政府加強(qiáng)新藥審批法規(guī),，使英國(guó)建立了藥品安全委員會(huì)(CSD，committee on Safety of Drugs),，美國(guó)也通過(guò)修正相關(guān)法規(guī)定加強(qiáng)新藥臨床試驗(yàn),。在藥物研發(fā)上更是促進(jìn)了手性藥物的發(fā)展。到1997年,，全世界100個(gè)熱銷藥物中,，有50個(gè)都是手性藥物。
即使是阿司匹林這種使用超百年的"常青樹(shù)",，人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)也經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的變化過(guò)程,。剛開(kāi)始，人們認(rèn)為阿司匹林引起胃腸道反應(yīng)是因?yàn)樗且环N酸性物質(zhì),，對(duì)胃腸有刺激性,；后來(lái)，有學(xué)者證實(shí),，阿司匹林的治療作用是由于它抑制了前列腺素的合成,。對(duì)阿司匹林治療作用機(jī)制的揭曉促進(jìn)了以環(huán)氧合酶(COX)為篩選工具，找出了其他作用更強(qiáng)的非甾體類抗炎藥,。由于前列腺素可調(diào)節(jié)機(jī)體的多種生理功能,，對(duì)許多組織有保護(hù)作用，當(dāng)大劑量使用非甾體類抗炎藥時(shí),，患者各種組織的前列腺素合成大為減少,，這些組織可能受到損害，造成很多不良反應(yīng),，嚴(yán)重的患者需住院治療,，甚至引起死亡。由于非甾體類抗炎藥對(duì)關(guān)節(jié)炎等疾病的療效是抑制前列腺素生成,，其產(chǎn)生的不良反應(yīng)也是因?yàn)橐种魄傲邢偎睾铣伤?，這兩方面的作用似乎難以分開(kāi)。但后來(lái)有人觀察到一種被稱為DUP697的非甾體類抗炎藥不良反應(yīng)較低,，而且其他不同抗炎藥的解熱,、消炎,、鎮(zhèn)痛作用與不良反應(yīng)間互有差異，因而設(shè)想環(huán)氧合酶不是單一的酶,，會(huì)有不同的同工酶,。
深入研究終于成功地分離出兩種相異的酶蛋白，又經(jīng)克隆表達(dá)證實(shí)存在兩種同工酶,，分別為COX-1和COX-2,。后來(lái)COX-2特異性抑制劑類藥物(如賽來(lái)昔布、羅非昔布,、戊地昔布)被廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎等疾病的治療,。雖然COX-2特異性抑制劑又發(fā)現(xiàn)會(huì)產(chǎn)生很多不良反應(yīng)，上市以來(lái)產(chǎn)生很多風(fēng)波,，但專家們還是認(rèn)為其中有些藥物效用大于風(fēng)險(xiǎn),，同意其繼續(xù)使用。
如前所述,，毒副作用的發(fā)生會(huì)讓一種新藥撤出市場(chǎng),，同時(shí)它會(huì)也給整體的新藥研發(fā)帶來(lái)很多益處。盡管如此,，對(duì)單個(gè)企業(yè)來(lái)說(shuō),，新藥出現(xiàn)毒副作用事件可能會(huì)讓企業(yè)面臨致命后果，因此張禮和建議,，制藥企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)與政府,、學(xué)術(shù)界之間的聯(lián)系和互動(dòng)，他認(rèn)為"政府,、企業(yè),、科研界"之間的良性互動(dòng)是促進(jìn)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要?jiǎng)恿Α?br />
