在三個(gè)已知調(diào)節(jié)elF4B活性的機(jī)制中，描述最深入的是elF2α-子元件中ser51的磷酸化,。elF2α磷酸化使elF2由底物轉(zhuǎn)變成elF2B的競爭抑制劑遏止大部分mRNA翻譯,。但是,，自相矛盾的是加強(qiáng)含有多個(gè)上游開放閱讀框mRNA和內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)的翻譯。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中elF2α受四個(gè)已知的elF2α激酶調(diào)節(jié),。酵母的哺乳動(dòng)物直向同系通?？刂苖GCN2(非抑制激酶-2),HRI(調(diào)控血紅素抑制因子),PKR(蛋白質(zhì)激酶激活的雙鏈RNA),PERK(類似PKR的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶)。在培養(yǎng)的和充滿肝臟細(xì)胞中,，剔除單個(gè)基礎(chǔ)氨基酸可提升elF2α磷酸化和elF2B附隨物質(zhì)阻遏,。發(fā)生在活體實(shí)驗(yàn)中,，充滿的大鼠肝臟和對可利用氨基酸改變作出反應(yīng)的培養(yǎng)細(xì)胞，受作為mGCN2的elF2α蛋白激酶調(diào)節(jié),。剔除氨基酸的酵母中,，不受操控的mRNA聚集和GCN2P區(qū)域結(jié)合，它們向組氨?；?tRNA合成酶暴露系列同源性,，結(jié)果是組氨酰基-tRNA合成酶激活,。給禁食大鼠喂食含有全部氨基酸的混合物,，刺激肝臟和骨骼肌中的蛋白質(zhì)合成。但對elF2α激酶和elF2B活性沒有作用,。相反,，給它喂食缺少單個(gè)基礎(chǔ)氨基酸的結(jié)果是elF2α磷酸化的增加和肝臟中ElF2B活性降低。說明濃縮血漿中基礎(chǔ)氨基酸不平衡的結(jié)果是肝臟中信號路徑的激活及elF2α磷酸化的增加,。
加強(qiáng)的elF2α磷酸化,，當(dāng)對不平蘅氨基酸混合物作出反應(yīng)時(shí)發(fā)生，受elF2α激酶mGCN調(diào)節(jié),，因?yàn)樵谛∈笾?，缺乏這種激酶不可以提升elF2α和2lF2B抑制的機(jī)制。但是,，通過氨基酸嚴(yán)格剔除激發(fā)培養(yǎng)細(xì)胞的mGCN活性（如非控制mRNA的積聚）的機(jī)制,，可能與活體實(shí)驗(yàn)無關(guān)。因?yàn)榧词乖诮称陂g氨基酸-tRNA合成酶濃縮井中血漿氨基酸被正常維持,。因此非操控tRNA不可能大規(guī)模的積聚,。elF2α磷酸化調(diào)節(jié)發(fā)生當(dāng)對（除了氨基酸以外）的營養(yǎng)物質(zhì)的改變作出反應(yīng)時(shí)。例如,，低血糖或高血糖提升elF2α磷酸化,。低血糖被認(rèn)為是通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)逆境反應(yīng)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合的elF2α激酶（PERK）。但是對高血糖作出反應(yīng)的elF2α激酶還不知道,?；铙w實(shí)驗(yàn)中，出生后不久的高血糖癥的結(jié)果是,，編碼某些轉(zhuǎn)錄因子的mRNA翻譯轉(zhuǎn)變,。這些轉(zhuǎn)錄因子如C/EBPβ，它誘導(dǎo)一些有關(guān)糖異生和葡萄糖貯存的基因轉(zhuǎn)錄,，如PEPCK，葡萄糖-6磷酸酶,，丙酮酸羧化酶,，糖原合成酶,。利用含有編碼elF2α基因的純合突變體（可以利用磷酸化的Ala殘基取代ser51）的小鼠（elF2S51A）作材料的最新實(shí)驗(yàn)表明，elF2α磷酸化在新生兒低血糖反應(yīng)中是一關(guān)鍵成分,。因此,，在新生elF2S51A小鼠肝臟中，PEPCK活性相對于野生型有很大降低,。這種降低在出生后不久得到很嚴(yán)重稀釋,，elF2α磷酸化提升PEPCK基因轉(zhuǎn)錄的誘導(dǎo)機(jī)制尚未被發(fā)現(xiàn)，但是已經(jīng)假設(shè)是編碼特定轉(zhuǎn)錄因子（如C/EBPs和C/EBPβ）mRNA翻譯轉(zhuǎn)變的結(jié)果,。
HRI在兔子網(wǎng)組織紅細(xì)胞中第一次被確定,，在對鐵和促黑激素不足作出反應(yīng)時(shí)表現(xiàn)激活，繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)HRI在許多組織中表達(dá),，和被重金屬,、NO激活。實(shí)際上,，NO直接與HRO結(jié)合,。因?yàn)闊o紅細(xì)胞的細(xì)胞中很少經(jīng)受促黑激素大的波動(dòng)，所以說在這些細(xì)胞中NO可能是HRI一要素調(diào)節(jié)因子,。
PKR是一到處表達(dá)的Ser-Thr蛋白激酶,。它被雙鏈RNA激活和被干擾素誘導(dǎo)。PKR也被脂多糖和細(xì)胞因子（如Il-1和TNF-α）激活,，是細(xì)菌感染促炎反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵成分,。當(dāng)在酵母、哺乳動(dòng)物或昆蟲細(xì)胞中過度表達(dá)時(shí),，這是細(xì)胞生長的有效抑制因子,，這一作用受elF2α磷酸化調(diào)節(jié)，因?yàn)椴荒芰姿峄膃lF2α協(xié)同表達(dá)阻礙生長的阻遏作用,。不象其它elF2α激酶,，elF2α不是PKR唯一的基質(zhì)。例如,，據(jù)報(bào)道PKR磷酸化蛋白磷酸酶2 A的調(diào)控子元件,，PKR也與IBK激酶復(fù)合體結(jié)合和參與NF-KB信號。
除了elF2α磷酸化上的變化,，elF2α活性可以通過分解代謝ε-子元件的改變而轉(zhuǎn)變,。分解代謝ε-子元件敲除，用RNAi基本上可以停止細(xì)胞生長和引起編程性細(xì)胞死亡,。相反,，像在許多形態(tài)改變的細(xì)胞中發(fā)生的一樣，elFε過度表達(dá)的結(jié)果是增加的生長,。因?yàn)楣铝⒌?epsilon;-子元件不被磷酸化的elF2抑制,，所以elF2Bε過度表達(dá)提供了在逆境條件下加強(qiáng)mRNA翻譯的方法,，提升elF2α磷酸化。調(diào)控elF2Bε表達(dá)的機(jī)制尚不知道,，但是我們實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)elF2B表達(dá)的偏向增長發(fā)生在對急性抗性訓(xùn)練反應(yīng)時(shí),，它被納巴霉素（哺乳動(dòng)物靶（mTOR）的特殊抑制因子）預(yù)處理阻斷。因?yàn)闋I養(yǎng)和促進(jìn)生長的促黑激素刺激mTOR信號傳導(dǎo)途徑,，所以推測這些刺激物質(zhì)可能增強(qiáng)elF2Bε表達(dá),，elF2B鳥苷酸交換活性也通過ε-子元件的磷酸化調(diào)節(jié)。在試管里,，至少有四種激酶磷酸化elF2Bε,，包括酪蛋白激酶（CK）Ⅰ和Ⅱ，糖原合成激酶（GSK）-3和DYRK,。據(jù)報(bào)道,，CK-1或CK-2磷酸化elF2Bε刺激elF2B活性，這一結(jié)論被他人懷疑,。是否GSK-3磷酸化改變elF2B活性是同樣矛盾的,。一研究報(bào)道，GSK-3磷酸化對elF2B活性無直接作用,。即使GSK-3磷酸化阻止子序列磷酸化和被CKI激活,。相反，另些研究表明對通過胰島素抑制elF2B活性而言,，GSK-3磷酸化大鼠elF2B的Ser535（在人類序列中是Ser540）是必需的,，但不是充分的。
英文原文信息：
題目:Amino acids as regulators of gene expression
作者:Scot R Kimball and Leonard S Jefferson
期刊: Nutrition & Metabolism
