來自Scripps  Research研究院和Skaggs生物化學(xué)研究院的研究人員揭示了一種稱為EmrD的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Multidrug  Transporter  Protein,，MTP）的結(jié)構(gòu)，可以幫助藥物研發(fā)人員找出避免多藥耐藥性和增強(qiáng)現(xiàn)有藥物能效的新方法,。這一研究成果公布在5月5日的Science雜志上,。

領(lǐng)導(dǎo)該研究的Geoffrey  A.  Chang博士表示“由于耐藥性病菌的出現(xiàn)，治療傳染性疾病的抗生素的發(fā)展遭遇了嚴(yán)重破壞,。多藥耐藥性（multidrug  resistance）一部分上是由像EmrD這樣的整合膜蛋白排斥藥物分子造成的,。研究這一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)將給我們對貫穿細(xì)胞膜上藥物分子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的總體認(rèn)識帶來了重要意義，并且為這類蛋白是如何選擇特定的藥物分子進(jìn)行排斥提供結(jié)構(gòu)上的依據(jù),。”

多藥耐藥性細(xì)菌的感染提高了藥物治療的成本,，使其遠(yuǎn)高于治療正常感染的成本。例如,，治療耐藥性肺結(jié)核,，在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的情況下，需要所謂的二線藥物（second-line  drugs）,。根據(jù)CDC（疾病控制中心）的統(tǒng)計(jì)表明,，在工業(yè)化國家，每個(gè)病人的二線藥物花費(fèi)多達(dá)33,000美元,，相比之下,，一線藥物（first-line  drugs）的花費(fèi)只需８４美元。此外,，研究人員還指出,，二線藥物需要更長的服用周期，長達(dá)18—36個(gè)月,。并且需要對病人進(jìn)行實(shí)質(zhì)性的監(jiān)護(hù),，致使在一些貧困的國家出現(xiàn)耐藥性肺結(jié)核時(shí),，這些治療成為困難,。

EmrD屬于Major  Facilitator超家族成員，該超家族是一組最為普遍地出現(xiàn)在微生物基因組中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有不同的識別和排斥寬范圍的兩性分子,。這些兩性分子包括疏水性和親水性基團(tuán)或者分子,。

由斯坦福大學(xué)的同步加速器輻射實(shí)驗(yàn)室（Synchrotron  Radiation  Laboratory）和加州大學(xué)Berkeley分校的先進(jìn)光源實(shí)驗(yàn)室（Advanced  Light  Source）共同得到的EmrD的x-ray結(jié)構(gòu)揭示了EmrD主要由疏水殘基構(gòu)成的內(nèi)部結(jié)構(gòu),。這一發(fā)現(xiàn)與EmrD轉(zhuǎn)運(yùn)疏水性或者親水性的分子的角色是一致的，并且它與另一個(gè)由Chang和他的同事在去年《Science》發(fā)表的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EmrE,的內(nèi)部結(jié)構(gòu)相似。

該新研究指出,，內(nèi)部空腔是EmrD與大部分具有較窄的轉(zhuǎn)運(yùn)范圍的非Major  Facilitator超家族多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白最顯著的區(qū)別,。EmrD內(nèi)部空腔的疏水殘基極有可能決定了它轉(zhuǎn)運(yùn)各種化合物通過細(xì)胞膜的機(jī)制,，并且可用其與許多分子間的相互作用起到指示藥物特異性水平的重要作用,。

該研究同時(shí)也表明EmrD可以在氰化間氯苯基苯腙（cyanide  m-chlorophenyl  hydrazone）——一種外排泵抑制劑到達(dá)細(xì)胞質(zhì)前將其阻斷和束縛。這種束縛可能是由EmrD內(nèi)部空腔的疏水作用推動(dòng)的,。研究者推測,，氰化間氯苯基苯腙或者被從細(xì)菌細(xì)胞中排斥，或者被排斥到像E.  coli的革蘭氏陰性細(xì)菌中外膜和細(xì)胞質(zhì)膜之間的周質(zhì)空間,。

“EmrD和EmrE是屬于不同的分子家族的兩個(gè)完全不同的蛋白”  Chang說,，“它們兩個(gè)都是幫助細(xì)菌形成多藥耐藥性的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。與我們實(shí)驗(yàn)室正在研究的另一個(gè)MDR結(jié)構(gòu)MsbA一起,，新的x-ray結(jié)構(gòu)為我們對多藥耐藥性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的總體結(jié)構(gòu)特征的了解增加了重要的一環(huán),。