2002年,，美國得克薩斯州的研究人員培育出一些不帶腫瘤抑制基因的實(shí)驗(yàn)鼠,，結(jié)果這些實(shí)驗(yàn)鼠很容易得癌癥，在幼年時(shí)就形成腫瘤,。研究人員修正另一組實(shí)驗(yàn)鼠的腫瘤抑制基因,，造成腫瘤抑制基因過于活躍，結(jié)果這組實(shí)驗(yàn)鼠的后代都不容易得癌癥,，但它們的壽命無一例外地縮短了,。美國《時(shí)代》周刊最近刊登一篇題為《神奇的p53基因》的文章，介紹了這一重大科研發(fā)現(xiàn)：
這一發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了有關(guān)腫瘤抑制基因研究的新時(shí)代,，因?yàn)檫@種基因也能修改衰老過程,。
“一個(gè)硬幣的兩面”
人們知道,，衰老和癌癥是有關(guān)系的，隨著年齡的增長,，患癌癥的幾率會提高,。這可能是一個(gè)硬幣的兩面。換句話說,，皮膚起皺,、骨質(zhì)疏松和器官衰老，可能是我們長期抑制腫瘤必須付出的代價(jià),。
得克薩斯研究人員的這一發(fā)現(xiàn)引起研究癌癥和衰老的科學(xué)家們的極大興趣,，他們開始進(jìn)行認(rèn)真的合作。
現(xiàn)在對癌癥的治療方法通常都是提高腫瘤抑制基因的活性,，這種治療方法會不會加速患者的衰老,、導(dǎo)致癡呆等老年疾病,？另外,，抗衰老藥物會不會增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)？
這種腫瘤抑制基因被稱作p53基因,，因?yàn)檫@種基因激活時(shí)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的分子量為53000,。p53是腫瘤的克星。當(dāng)細(xì)胞核中的DNA受損時(shí),，p53或者阻止非正常細(xì)胞復(fù)制,，直到DNA被修復(fù)，或者引導(dǎo)“細(xì)胞自殺”,。大部分癌癥都是缺陷基因引起的,，p53變異是常見的基因缺陷。
認(rèn)識到p53基因的重要作用,，全世界數(shù)以百計(jì)的分子生物學(xué)家拋開原來的項(xiàng)目轉(zhuǎn)而研究p53基因,，希望以此作為攻克癌癥的突破口。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，缺氧,、營養(yǎng)不良,、陽光和放射線過量以及DNA受損等條件都會發(fā)出活p53的報(bào)警信號,。然后，p53進(jìn)一步激活一系列“下游”基因,，阻止細(xì)胞分裂或引發(fā)細(xì)胞自殺,。
然而，變異以外的其他途徑也能使p53基因失去作用,，這就有助于解釋為什么這種重要的腫瘤抑制基因在大約一半癌癥中似乎不起作用,。例如,，在上世紀(jì)70年代用猴子病毒進(jìn)行的試驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)p53時(shí)，蛋白質(zhì)被病毒所包圍和破壞,。研究人員還發(fā)現(xiàn),，在人類乳頭瘤病毒引起的宮頸癌病例中，p53被病毒所吞食,，根本就沒有抑制基因來抑制癌細(xì)胞,。
“警察與警犬”
最近，普林斯頓萊文實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn),，p53基因受mdm2基因的嚴(yán)格控制,。一位科學(xué)家在解釋p53和mdm2之間的關(guān)系時(shí)說：“它們就好像是警察和他的警犬，警察決定什么時(shí)候
把警犬放出去對付威脅,、什么時(shí)候把它拉回來,。如果警察放松管理，警犬就會制造混亂,。mdm2就是警察,，它不會讓p53殺死所有細(xì)胞。”
萊文和他的同事們發(fā)現(xiàn),，有些人的mdm2基因比較活躍,，對p53看得比較緊，因此癌癥的發(fā)病率比較高,。從事乳腺癌研究的萊文說：“絕經(jīng)前婦女(她們的雌激素水平比較高)身上的mdm2最活躍,。”
萊文說，mdm2過分活躍對吸煙者也是壞消息,。吸煙會使患肺癌的幾率增加1-2倍,，如果再遇到mdm2過分活躍，患肺癌的危險(xiǎn)性就增加10倍,。
研究發(fā)現(xiàn),，陽光中紫外線照射過多會引起p53基因變異，從而引起皮膚癌,。熱帶國家的大多數(shù)肝癌是由于黃曲霉素引起p53基因變異而致病的,。
美國正在進(jìn)行一項(xiàng)研究，看是否能通過檢查血樣或痰樣中變異的p53基因來確定有可能得癌癥的人或發(fā)現(xiàn)早期癌癥,。萊文認(rèn)為,，有遺傳性p53基因變異的婦女，在30歲前就應(yīng)定期進(jìn)行乳房X線檢查,。
科學(xué)家們相信,，利用p53基因發(fā)現(xiàn)和治療癌癥的前景非常廣闊。目前正在研制的幾種藥物模仿病毒入侵細(xì)胞的途徑,，采用同樣的機(jī)制達(dá)到治療的目的,。有一種方法就是讓正常的p53基因進(jìn)入癌細(xì)胞,，重新激活癌細(xì)胞里p53基因的功能。另一種方法是改變病毒的基因,，使它只能感染帶變異p53基因的細(xì)胞,，病毒在這些細(xì)胞中生長和復(fù)制，直到細(xì)胞破裂,。
“割斷警察控制警犬的繩子”
除了基因治療,，研究人員正在尋找可以用來影響p53基因上游或下游各基因的小分子。
例如,，羅氏制藥公司開發(fā)的一種叫nutlins的小分子化合物,，能夠干預(yù)p53基因和mdm 2基因之間的互動(dòng)關(guān)系，成為一種很有效的抗癌藥物,。發(fā)現(xiàn)一種能“割斷警察控制警犬的繩子”的分子,，使科學(xué)家能任意激活和休眠p53基因，這是研究人員長期追求的目標(biāo),。
生產(chǎn)利用p53基因來抵抗癌癥和延緩衰老的藥物仍然是很遙遠(yuǎn)的事情,，但是科學(xué)家們在這方面已經(jīng)有了一些重要的發(fā)現(xiàn)。
抑制腫瘤可能會加速衰老的理論認(rèn)為,，由于基因相互影響,，在抑制腫瘤時(shí)，補(bǔ)償組織和器官的干細(xì)胞會被殺死或停止分裂,。萊文解釋說：“人出生時(shí)干細(xì)胞數(shù)量是有限的,，這些干細(xì)胞很容易由于DNA受損而被殺死，因此,，這些干細(xì)胞受到p53基因的嚴(yán)格控制,。
如果基因之間很容易相互影響，使干細(xì)胞很容易被殺死,，雖然你不會得癌癥,，但干細(xì)胞很快會用完。如果基因之間不容易相互影響,，干細(xì)胞很難被殺死,，你可以長壽，但你很容易得癌癥,。 ”
萊文說,，有了nutlins等小分子化合物，科學(xué)家們就能用以前不可能的方式控制p53基因,，從而取得所需要的治療效果,。
萊文認(rèn)為，重新確定我們身體抑制癌癥和衰老的相互關(guān)系是完全可能的,，但風(fēng)險(xiǎn)很大,，如果搞得合適，我們就能長壽和健康,，如果搞不好,，我們就會陷入細(xì)胞快速凋亡的過程，因?yàn)閜53基因會像失去控制的警犬,，對我們?nèi)淼募?xì)胞胡作非為,。
