中國藥科大學張奕華教授領導的課題組日前研究發(fā)現(xiàn),，一氧化氮（NO）供體型齊墩果酸（OA）衍生物能靶向性轉運至肝臟,，不同衍生物應用的NO供體及連接基團不同,，NO釋放部位和釋放量也有所差異,。有些衍生物在肝臟細胞內(nèi)釋放少量的NO,，表現(xiàn)出抑制細胞凋亡、保護肝臟的作用,；另一些衍生物能選擇性地在肝腫瘤細胞內(nèi)釋放較大量的NO,，誘導腫瘤細胞凋亡，顯示出特異性的肝腫瘤細胞毒性作用,。
據(jù)張奕華教授介紹,，齊墩果酸為五環(huán)三萜類化合物，廣泛存在于植物中,，臨床上用于治療各種慢性肝臟疾病,。研究表明，OA能抑制腫瘤新生血管生成,，阻止腫瘤細胞的侵襲和轉移,，具有較強的抗腫瘤作用。
基于OA具有肝靶向性,，考慮到NO在調(diào)節(jié)細胞凋亡時的雙重作用（即低濃度的NO通常保護細胞不被凋亡,，并且能促進細胞的生長和分化；而高濃度的NO具有細胞毒性,，能夠誘導細胞凋亡）和腫瘤細胞比正常肝細胞對高濃度NO誘導的細胞凋亡更為敏感這兩方面的因素,，從2000年開始，張奕華教授領導的課題組以設計對特定組織有親和力的NO供體為研究策略,，在OA的3位羥基或28位羧基,，通過連接各種NO供體，設計合成了8類NO供體型OA衍生物（I-VIII,，以下簡稱目標物）,，并考察和控制NO靶向釋放的部位、釋放速率和釋放量,，研究所有目標物對肝保護作用以及可能的抗腫瘤作用,。
研究人員對所有目標物進行了體外抑制Fas介導的細胞凋亡實驗（細胞凋亡抑制劑NCX-1000被用作陽性對照藥）。結果表明,，有7個目標物活性大于對照藥,，其中II2活性比對照藥強1000倍。測定所有目標物對人肝癌細胞HepG2的細胞毒性后發(fā)現(xiàn),，上述目標物中有7個抑制細胞凋亡,、對細胞有保護作用的活性化合物均未見任何細胞毒性；而另外7個目標物對HepG2顯示了明顯的細胞毒性,，其中VI4（VI類中的第4個化合物）活性最強,，IC50為0.05微摩爾/升。其在體外可誘導肝癌細胞HepG2和Hep3b的凋亡,，卻并未誘導其他癌細胞如人前列腺癌細胞,、人乳腺癌細胞,、人宮頸上皮癌細胞的凋亡，對正常人肝細胞,、人腎上皮細胞及小鼠淋巴細胞也無毒性作用,。這表明，VI4對肝腫瘤細胞有特異性毒性作用,。
研究還發(fā)現(xiàn),，荷瘤NOD/SCID小鼠靜脈注射VI415毫克/千克，可明顯抑制腫瘤生長,。在腫瘤細胞（Hep3b）植入后35天,，抑瘤率達65%。對給予VI4的小鼠肝臟進行組織學檢查,，結果與對照組比較,，沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。此外,，VI4連續(xù)3天對小鼠靜脈給藥（15,、50毫克/千克/天），在15天觀察期內(nèi),，未見小鼠死亡,，其體重及行為正常，組織學檢查也未見VI4對小鼠肝臟有傷害作用,。
NO釋放測定結果表明,，具有細胞毒性的化合物釋放較大量的NO，而具有肝細胞保護作用的化合物釋放較少量的NO,。進一步研究表明,，VI4在腫瘤細胞中釋放的NO比在正常肝細胞中多5倍。上述研究結果驗證了NO在調(diào)節(jié)細胞凋亡中的雙重作用,，并初步解釋了VI4對肝腫瘤細胞的特異性毒性,。
據(jù)悉，該課題組正在從細胞動力學和信號傳導兩方面深入研究VI4的抗腫瘤作用機制,。
