在各種因素的刺激下,，血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）從可收縮的非合成表型轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢墒湛s的合成表型,，并伴隨著從中膜到內(nèi)膜的遷移是血管重塑的直接原因,。若能闡明VSMCs在血管損傷時(shí)的表型和功能改變的信號機(jī)制，就可能會發(fā)現(xiàn)預(yù)防和改善這類血管疾病的治療藥物,。目前人們認(rèn)為,，凝血酶在動脈粥樣硬化病變和再狹窄的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，并通過多種方式參與這一過程,。來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室的曹慧青博士,，在會議上報(bào)告了她剛剛在美國田納西大學(xué)完成的關(guān)于凝血酶在血管重塑過程中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究成果。  

        曹慧青博士介紹說,，血管損傷后的過度炎癥反應(yīng)是某些血管增殖性疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化和再狹窄）發(fā)生的根本原因。它主要表現(xiàn)為血管壁的增厚,，血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖,。多種細(xì)胞類型（如功能不良的內(nèi)皮細(xì)胞和各種炎性細(xì)胞等）通過分泌不同的因子參與這一過程。這些因子對靶細(xì)胞具有促增殖和化學(xué)趨化作用,，而最終導(dǎo)致管壁增厚的共同靶細(xì)胞是血管平滑肌細(xì)胞,。  

        凝血酶在血管受損的急性期即可出現(xiàn)，并在整個(gè)血管損傷的形成過程中持續(xù)高表達(dá),，是這一過程的一個(gè)重要介質(zhì),。凝血酶還可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，尤其對血管平滑肌細(xì)胞的生長起調(diào)節(jié)作用,，它還是平滑肌細(xì)胞強(qiáng)效促有絲分裂原和化學(xué)趨化劑,。凝血酶在血管病變中的作用是通過激活不同類型細(xì)胞表面的凝血酶受體來實(shí)現(xiàn)的。然而,，目前對于其激活血管平滑肌細(xì)胞的機(jī)制還有待闡明,。  

        為了尋找凝血酶誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移中的重要信號通路,，曹慧青博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組根據(jù)以往實(shí)驗(yàn)所獲得的線索,，提出了新的實(shí)驗(yàn)假說，即在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STATs）家族中,，STAT-5參與凝血酶誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移,，而堿性成纖維生長因子FGF-2和熱休克蛋白Hsp27是此信號途徑的下游效應(yīng)分子。為了驗(yàn)證這一假說,，他們采用經(jīng)典的免疫共沉淀,、電泳遷移率實(shí)驗(yàn)、報(bào)告基因氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶活性測定等方法,，確證凝血酶激活STAT-5,；他們在基因和蛋白水平上確認(rèn)了凝血酶誘導(dǎo)效應(yīng)分子FGF-2和Hsp27的表達(dá)；他們用過表達(dá)功能域缺失體的手段阻斷STAT-5的通路,，發(fā)現(xiàn)這樣可同時(shí)阻斷FGF-2和Hsp27的表達(dá),，并幾乎完全抑制了凝血酶對VSMCs遷移和增殖功能的激活作用,；通過免疫熒光技術(shù)他們發(fā)現(xiàn)，Hsp27和肌動蛋白actin在細(xì)胞內(nèi)的相互作用也被STAT-5B阻斷,。  

        為了進(jìn)一步確認(rèn)新發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)分子Hsp27的作用,，曹慧青博士等利用小干擾RNA技術(shù)直接敲減Hsp27的表達(dá)，從而證明該效應(yīng)分子對血管平滑肌細(xì)胞功能的影響是十分肯定的,，進(jìn)而明確了新信號通路Stat-5B-Hsp27-FGF-2在凝血酶誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖,、遷移中的作用。曹慧青博士等還對該信號通路與已知其它信號通路的關(guān)系作了進(jìn)一步探討,，發(fā)現(xiàn)它們之間存在相互串?dāng)_現(xiàn)象，進(jìn)而為影響血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)繪制了新的結(jié)點(diǎn),。同時(shí)他們認(rèn)為,，通過這些信號途徑，凝血酶促進(jìn)了動脈粥樣硬化病變和再狹窄的發(fā)生,、發(fā)展,。  

        該研究闡明了凝血酶在動脈粥樣硬化病變和再狹窄等疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制,，發(fā)現(xiàn)了凝血酶激活血管平滑肌細(xì)胞的新的信號途徑和效應(yīng)分子——從理論上講,，凝血酶及其信號通路上的重要節(jié)點(diǎn)都可能成為臨床治療的“靶點(diǎn)”，即通過阻斷凝血酶及其信號途徑,，達(dá)到預(yù)防和治療以血管增生為基本病變基礎(chǔ)的心腦血管疾病,。  

        上述研究成果是對血管平滑肌細(xì)胞在血管損傷后激活機(jī)制問題的回答，為血管生物學(xué)的發(fā)展作出了貢獻(xiàn),。該研究的相關(guān)論文已分別發(fā)表在今年4月份的國際權(quán)威雜志《循環(huán)研究》和今年1月份的《美國生理學(xué)雜志》上,。